Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Причины и патогенез галактоземии
Последняя редакция: 23.04.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Галактоземия, тип I
Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями в гене галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (GALT). Ген GALT картирован на 9р13. На сегодняшний день описано более 180 различных мутаций, преимущественно представленных миссенс-мутациями. Наиболее распространённые - мутации Q188R и K285N, в совокупности они составляют в европейских популяциях более 70% всех мутантных аллелей и обусловливают развитие классической формы галактоземии. В гене GALT также описано большое число как внутриинтронных, так и внутриэкзонных нуклеотидных замен, наличие которых самостоятельно или в различных комбинациях с мутантными аллелями может оказывать влияние на остаточную активность фермента. Одна из наиболее изученных внутригенных замен - мутация N314D, так называемый вариант Дуарте. Присутствие только N314D, даже в гомозиготном состоянии, как правило, не приводит к развитию заболевания, однако изменяет уровень активности фермента. Комбинации N314D/нормальный аллель и N314D/Q188R обусловливают, соответственно, 75 и 25% нормальной активности фермента. Частота встречаемости аллеля N314D среди здоровых индивидуумов в различных популяциях составляет, по литературным данным, 6-8%.
Галактоземия, тип II
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутации в гене GK1, картированном на 17q24, описаны у большинства больных, в том числе и мутация Р28Т, обнаруженная у цыган.
Галактоземия, тип III
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген УДФ-галактозо-4-эпимеразы (GALE) картирован на хромосоме 1р36. Описано несколько мутаций, в том числе и мутация V94M, ассоциированная с тяжёлой формой болезни.
Патогенез галактоземии
Галактоземия, тип I
Галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза наряду с другими ферментами, участвующими в метаболизме галактозы - галактокиназой и галактоэпимеразой, - осуществляет превращение галактозы, входящей в молочный сахар, в глюкозу. Следствие недостаточности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы - накопление галактозы и галактозо-1-фосфата. Эти вещества токсически действуют на метаболизм многих тканей - мозга, печени, почек, кишечника. Одно из проявлений синдрома токсичности - ингибирование бактерицидной активности лейкоцитов, что способствует развитию сепсиса. Гиперхлоремический ацидоз может быть обусловлен как интоксикацией, сопровождающейся почечно-тубулярной дисфункцией, так и возникать вторично вследствие хронического расстройства ЖКТ.
Галактитол и галактонат накапливаются в тканях наряду с галактозо-1-фосфатом. Развитие катаракты при недостаточности галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы обусловлено накоплением галактитола. Недостаточная эффективность безгалактозной диеты при галактоземии I типа объясняется механизмом самоинтоксикации больных, включающим постоянный биосинтез галактозы (из глюкозы) за счёт образования галактозо-1-фосфата из уридиндифосфогалактозы. Снижение концентрации уридиндифосфогалактозы нарушает синтез галактозидов; возможно, это причина неврологических нарушений.
Галактоземия, тип II
При недостаточности фермента нарушается стадия фосфорилирования галактозы. Катаракта возникает в результате накопления галактатитола в хрусталике, что нарушает структуру его волокон и приводит к денатурации белка.
Галактоземия, тип III
УДФ-галактозо-4-эпимераза наряду с другими ферментами - галактокиназой и галактозо-1-фосфатуридилтрансферазой - осуществляет превращение галактозы, входящей в молочный сахар, в глюкозу. Этот фермент бифункционален и участвует также во взаимопревращении УДФ-N-ацетилгалактозамина и УДФ-N-ацетилглюкозамина - важных составляющих полисахаридов и галактолипидов. Недостаточность фермента приводит к накоплению УДФ-галактозы и галактозо-1-фосфата. Патогенез системной недостаточности УДФ-галактозо-4-эпимеразы сходен с таковым при галактоземии, тип I, но феномен токсичности менее выражен.
[