Диагностика задержки полового созревания

Выясняют наличие стигм наследственных и врождённых синдромов и особенностей полового созревания обоих родителей и ближайших родственников (I и II степени родства). Семейный анамнез следует собирать в процессе беседы с родственниками пациентки, в первую очередь с матерью. Оценивают особенности внутриутробного развития, течение периода новорождённости, темпы роста и психосоматического развития; выясняют условия жизни и особенности питания девочки с момента рождения, данные о физических, психологических и эмоциональных нагрузках; уточняют возраст и характер операций, течение и лечение заболеваний, перенесённых по годам жизни. Особое внимание следует уделять информации о наличии бесплодия и эндокринных заболеваний у родственников. а также инфекционных и соматических заболеваний у ребёнка в первый год жизни, заболеваний ЦНС, черепно-мозговых травм, так как наличие у девочек этих состояний и заболеваний достоверно повышает вероятность неблагоприятного прогноза восстановления функции репродуктивной системы. У большинства девочек с семейной формой задержки полового созревания отмечают в анамнезе позднее менархе у матери и других ближайших родственниц и запоздалое и замедленное половое оволосение или развитие наружных половых органов у отцов. У больных с синдромом Каллманна следует уточнить наличие в семье родственников со сниженным обонянием или с полной аносмией.

Матери девочек с дисгенезией половых желёз нередко указывают на воздействия на них во время беременности вредных химических веществ и физических факторов, высокую или частую лучевую нагрузку (рентгеновское, сверхвысокочастотное, лазерное и ультразвуковое облучение), на обменные и гормональные нарушения, интоксикацию на фоне приёма эмбриотоксичных препаратов и наркотических веществ, перенесённые острые инфекционные заболевания, особенно вирусной природы.

До пубертатного возраста развитие ребёнка с XY-дисгенезией гонад не отличается от сверстников. В подростковый период, несмотря на своевременное половое оволосение, развитие молочных желёз отсутствует, менархе не возникает.

Физикальное обследование

Включает общий осмотр, измерение роста и массы тела. При этом фиксируют особенности распределения и степень развития подкожно-жировой ткани, рост и массу тела сопоставляют с регионарными возрастными нормативами; отмечают признаки наследственных синдромов, рубцы после перенесённых операций, в том числе на черепе.

Стадии полового созревания девочки оценивают с учётом степени развития молочных желёз и полового (лобкового) оволосения (критерии Таннера 1969 г. с современными поправками).

При осмотре наружных половых органов наряду с линией роста волос на лобке оценивают форму и размеры клитора, больших и малых половых губ, особенности строения девственной плевы и наружного отверстия уретры. Обращают внимание на окраску кожи половых губ, цвет слизистой оболочки преддверия влагалища, характер выделений из половых путей. Осмотр стенок влагалища и шейки матки (вагиноскопия) следует проводить, используя специальные тубусы или детские зеркала разных размеров с освещением. В целях снижения вероятности диагностических ошибок ректоабдоминальное исследование целесообразно проводить после очистительной клизмы накануне осмотра.

Лабораторные исследования

Определение уровня гормонов в крови.

• Определение уровня ФСГ, ЛГ, эстрадиола и дегидроэпиандростерона сульфата (а также по показаниям - тестостерона. кортизола, 17-гидроксипрогестерона, прегненолона, прогестерона, соматотропина, пролактина, ТТГ, свободного тироксина, антител к тиреоидной пероксидазе) позволяет уточнить гормональные нарушения, лежащие в основе задержки полового созревания. При конституциональной задержке полового созревания и гипогонадотропном гипогонадизме наблюдают снижение концентрации ЛГ и ФСГ. При первичном поражении гонад у девочек в возрасте 11-12 лет уровень гонадотропных гормонов во много раз превышает верхнюю границу нормы для женщин репродуктивного возраста. У всех больных с задержкой полового созревания уровень эстрадиола соответствует допубертатным значениям (менее 60 пмоль/л). Содержание дегидроэпиандростерона сульфата у девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом соответствует возрасту, при гипогонадотропном гипогонадизме, в том числе функциональном, его уровень ниже возрастной нормы.

• Проба с агонистами (аналогами) ГнРГ (у больных с костным возрастом менее 11 лет не информативно). Исследование проводят в утренние часы после полноценного сна. Поскольку секреция гонадотропинов имеет импульсный характер, исходные значения ЛГ и ФСГ следует определить дважды - за 15 мин и непосредственно перед введением гонадолиберина. Базальную концентрацию рассчитывают как среднеарифметическую двух измерений. Препарат для ежедневного использования, содержащий аналог ГнРГ, быстро вводят однократно внутривенно в дозе 25-50 мкг/м² (обычно 100 мкг) с забором венозной крови исходно, через 30, 45, 60 и 90 мин. Сравнивают исходный уровень гонадотропинов с любыми тремя наивысшими стимулированными значениями. Максимальное повышение уровня ЛГ определяют, как правило, через 30 мин после введения препарата, ФСГ - через 60-90 мин. Повышение уровня гонадотропинов (одинаковое для ЛГ и ФСГ) до значений выше 5 МЕ/л указывает на достаточные резервные и функциональные возможности гипофиза у больных с функциональной незрелостью и заболеваниями гипоталамуса. По повышению уровня ФСГ до 10 МЕ/л и более и его преобладанию над уровнем ЛГ можно констатировать скорое менархе (в год обследования). Наоборот, преобладание стимулированного уровня ЛГ над содержанием ФСГ является частым признаком частичных ферментативных дефектов синтеза половых стероидов у больных с задержкой полового созревания. Отсутствие динамики или незначительное повышение стимулированного уровня гонадотропинов (ниже пубертатных значений 5 МЕ/л) свидетельствуют о сниженных резервных возможностях гипофиза у больных с гипопитуитаризмом врождённой или органической природы. Отрицательная проба не позволяет дифференцировать патологии гипоталамуса и гипофиза. Гиперреактивное (в 30 раз и более) повышение уровня ЛГ в ответ на введение ГнРГ предполагает неблагоприятный прогноз восстановительного негормонального лечения девушек с задержкой полового созревания. В то же время гиперсекреция гонадотропных гормонов на введение агониста (аналога) ГнРГ (повышение уровня ЛГ и ФСГ до 50 МЕ/л и более), в том числе у больных с исходно допубертатным уровнем гонадотропинов, характерна для задержки полового созревания вследствие врождённой или приобретённой недостаточности яичников.
• Определение уровня эстрадиола в венозной крови через 4 ч и 5-7 сут после введения аналога ГнРГ. Достоверное повышение эстрадиола определяют у девочек с функциональной задержкой полового созревания и врождёнными дефектами рецепторов ГнРГ.
• Определение уровня ЛГ каждые 20-30 мин в ночные часы или суммарной суточной его экскреции с мочой. Повышение ночной секреции ЛГ у больных с содержанием гонадотропинов в сыворотке крови на допубертатном уровне позволяет диагностировать конституциональный вариант ЗПС, а отсутствие различий между ночным и дневным уровнем ЛГ - гипогонадотропный гипогонадизм.
• Цитогенетическое исследование (определение кариотипа) проводят для своевременного выявления Y-хромосомы или её фрагментов у больных с гипергонадотропной задержкой полового созревания. При молекулярно-генетическом исследовании примерно у 20% больных обнаруживают мутации гена SRY.
• Определение аутоантител к антигенам яичников при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности.

Инструментальные методы

• Эхография органов малого таза у девочек с функциональной задержкой полового созревания позволяет оценить степень развития матки и яичников, в том числе выявить увеличение диаметра полостных фолликулов в ответ на пробу с агонистами ГнРГ. При конституциональной форме задержки полового созревания матка и гонады хорошо визуализируются, имеют допубертатные размеры, у большинства больных в яичниках определяют единичные фолликулы. При гипогонадотропном гипогонадизме матка и яичники резко недоразвиты, а при гипергонадотропном гипогонадизме вместо яичников или тестикулов обнаруживают тяжи, лишённые фолликулярного аппарата, переднезадний размер которых не превышает 1 см (при отсутствии опухоли в гонаде).
• Эхография щитовидной железы и внутренних органов (по показаниям) у больных с хроническими соматическими и эндокринными заболеваниями.
• Эхография молочных желёз. Картина соответствует периоду относительного покоя, характерному для девочек допубертатного возраста.
• Рентгенография левой кисти и запястья для определения костного возраста и прогноза роста. При конституциональной задержке полового созревания костный возраст, рост, половое созревание соответствуют друг другу. При изолированной гонадотропной или гонадной задержке полового созревания костный возраст значительно отстаёт от календарного, не превышая 11,5-12 лет к моменту физиологического завершения пубертатного периода.
• МРТ головного мозга даёт возможность уточнить состояние гипоталамо-гипофизарной области при гипогонадотропной форме задержки полового созревания. Сканирование области гипофиза и гипоталамуса малым шагом, в том числе дополненное контрастированием сосудистой сети, позволяет обнаружить опухоли диаметром более 5 мм, врождённую и приобретённую гипоплазию или аплазию гипофиза и гипоталамуса, аномалии сосудов мозга, эктопию нейрогипофиза, отсутствие или выраженное недоразвитие обонятельных луковиц у больных с синдромом Каллманна.
• Рентгенография черепа - достоверный информативный метод диагностики опухолей гипоталамо-гипофизарной области, деформирующих турецкое седло (расширение входа, разрушение спинки, увеличение размеров, утончение и деформация контура стенок и дна).
• Денситометрия (рентгеновская абсорбциометрия) показана всем девочкам с задержкой полового созревания с целью ранней диагностики дефицита минеральной плотности костной ткани.
• Офтальмоскопия имеет диагностическую ценность для диагностики специфического пигментного ретинита у больных с синдромом Лоренса-Муна-Барде-Бидля, дефектов цветового зрения и колобомы сетчатки у больных с синдромом Каллманна, ретинопатии у больных с задержкой полового созревания при сахарном диабете, хронической печёночной и почечной недостаточностью, а определение полей зрения - для оценки степени повреждения перекреста зрительных нервов опухолями головного мозга.
• Проверка слуха при подозрении на изолированный дефицит гонадотропинов или синдром Тернера с минимальными клиническими проявлениями.
• Проверка обоняния при подозрении на синдром Каллманна у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом.

Дифференциальная диагностика

Конституциональная форма ЗПС

Родители девочек с задержкой полового созревания имеют аналогичные темпы полового созревания и роста (в 2 раза чаще матери). У больных отмечают отставание роста и массы тела с 3 до 6 мес жизни, что приводит к умеренной задержке физического развития в возрасте 2-3 лет. На момент обследования рост девочек, как правило, соответствует 3-25-центильным показателям здоровых сверстниц. Возможно уменьшение соотношения верхней и нижней частей тела из-за более длительного роста нижних конечностей при замедленном окостенении эпифизов трубчатых костей. Скорость линейного роста при данной форме задержки полового созревания составляет не менее 3,7 см/г. Пубертатный скачок роста менее выражен и приходится на возраст от 14 до 18 лет. Масса тела больных соответствует возрастным нормативам, но фигура остаётся инфантильной за счёт слабого накопления подкожного жира на бёдрах и ягодицах. Биологический возраст отстаёт от хронологического на 1,6-4 г. Отсутствуют соматические аномалии, развитие всех органов и систем отстаёт на равное количество лет (ретардация). Характерная особенность конституциональной формы задержки полового созревания - соответствие физического (рост) и полового (молочные железы и лобковое оволосение) созревания уровню биологической зрелости (костный возраст) и одинаковое отставание этих параметров от календарного возраста. При гинекологическом осмотре определяют недостаточное развитие больших и малых половых губ, тонкую слизистую оболочку вульвы, влагалища и шейки матки, недоразвитие матки.

Гипогонадотропный гипогонадизм

• В клинической картине признаки значительной задержки полового созревания сочетаются с симптомами хромосомных заболеваний, неврологическими симптомами (при объёмных, посттравматических и поствоспалительных заболеваниях ЦНС), характерными изменениями психического статуса (нервная анорексия и булимия), специфическими признаками эндокринных и тяжёлых хронических соматических заболеваний.
• У девочек с синдромом Каллманна физическое развитие не отличается от региональных возрастных нормативов. Задержка полового созревания имеет выраженный характер. Наиболее частым признаком синдрома является аносмия или гипосмия. Возможны тугоухость, церебральная атаксия, нистагм, эпилепсия, а также пороки развития (расщелина губы или твердого нёба, непарный резец верхней челюсти, аплазия или гипоплазия луковицы зрительного нерва и почки, укорочение костей пясти).
• У больных с синдромом Прадера-Вилли с раннего детства обнаруживают такие признаки, как мышечная гипотония новорождённых, приступы летаргии, гиперфагия, карликовость, уменьшение размеров рук и ног и укорочение пальцев, булимия и патологическое ожирение, умеренная умственная отсталость, выраженное упрямство и занудство. Девочки имеют характерные черты лица (миндалевидный разрез близко посаженных глаз, узкое лицо, треугольный рот).
• При синдроме Лоренса-Муна-Барде-Бидля наиболее значимым признаком, помимо карликовости и раннего ожирения, является пигментный ретинит и колобома сетчатки глаз. В числе других симптомов заболевания отмечают спастическую параплегию новорождённых, полидактилию, кистозную дисплазию почек, умственную отсталость, сахарный диабет.
• У девочек с синдромом Расселла отмечают выраженное отставание физического развития (карликовость) и отсутствие полового созревания, асимметрию развития скелета, в том числе лицевых костей черепа, характерное треугольное лицо вследствие недоразвития нижней челюсти (гипогнатии) и пигментные пятна кофейного цвета на коже туловища.
• Синдром Хенда-Шюллера-Крисчена, вызванный множественной эктопией и пролиферацией гистиоцитов в мозге, в том числе в гипоталамусе, ножке и задней доле гипофиза, на коже, во внутренних органах и костях, проявляется в виде отставания роста и задержки полового созревания, несахарного диабета и симптомов поражения соответствующих органов и тканей. При инфильтрации орбиты наблюдают экзофтальм, костей челюсти - потерю зубов, височных и сосцевидных костей - хронические средние отиты и снижение слуха, костей конечностей и рёбер - эозинофильные гранулёмы и переломы, во внутренних органах отмечают симптомы множественного опухолевого роста.
• Наличие врождённой мутации гена рецептора ГнРГ можно предположить у девочек, не имеющих никаких других причин задержки полового созревания, но при обследовании которых выявлены выраженные проявления дефицита эстрогенных влияний. нормальный или умеренно сниженные уровни ЛГ и ФСГ (обычно ниже 5 МЕ/л) при содержании других гормонов гипофиза в пределах нормы и отсутствии аномалий развития.
• В отличие от конституциональной задержки полового созревания, признаки гипогонадотропного гипогонадизма не исчезают с возрастом.

Гипергонадотроиный гипогонадизм

• При синдроме Тернера и его вариантах наиболее нагружены патологическими признаками больные с так называемой типичной формой дисгенезии гонад, имеющие структурные аномалии единственной Х-хромосомы (Х-моносомия), особенно её короткого плеча. При рождении эти дети имеют низкую массу тела и лимфатический отёк рук и ног (синдром Бонневи-Улльриха). Темпы роста до 3 лет относительно стабильны и незначительно отличаются от нормы, но костный возраст у больных 3 лет отстаёт на 1 год. В дальнейшем замедление темпов роста прогрессирует, и костный возраст отстаёт сильнее. Пубертатный скачок роста сдвинут к 15-16 годам и не превышает 3 см. Типичные внешние проявления синдрома Тернера: непропорционально большая щитообразная грудная клетка с широко расставленными сосками неразвитых молочных желёз; вальгусная девиация локтевых и коленных суставов; множественные родимые пятна или витилиго; гипоплазия концевых фаланг IV и V пальцев и ногтей; короткая «шея сфинкса» с крыловидными складками кожи, идущими от ушей до плечевого отростка («ластовидная» шея); деформация ушных раковин и низкая линия роста волос на шее. Черты лица изменены в результате косоглазия, монголоидного разреза глаз (эпикантус), опущения верхнего века (птоз), деформации зубов, недоразвития нижней челюсти (микро- и ретрогнатия), имеется готическое нёбо. У больных с синдромом Тернера часто отмечают отиты и снижение слуха, дальтонизм, врождённые пороки сердца, аорты (коарктация и стеноз устья) и мочевыделительных органов (подковообразная почка, ретрокавальное расположение мочеточников, их удвоение, односторонняя аплазия почки). Также наблюдают гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет. При стёртых формах большинство стигм не проявляется.Однако внимательный осмотр даже пациенток нормального роста позволяет обнаружить неправильную форму ушных раковин, готическое или высокое нёбо, низкий рост волос на шее и гипоплазию концевых фаланг IV и V пальцев рук и ног. Строение наружных и внутренних половых органов женское, но большие и малые половые губы, влагалище и матка резко недоразвиты. На границе входа в малый таз определяют недоразвитые половые железы в виде эхонегативных тяжей. Около 25% девочек с синдромом Тернера имеют спонтанное половое созревание и менархе, что обусловлено сохранением к моменту рождения достаточного количества ооцитов. В пубертатном периоде для менструирующих больных характерны маточные кровотечения.
• «Чистая» форма дисгенезии гонад проявляется резко выраженным половым инфантилизмом при отсутствии аномалий развития мышечной, костной и других систем. Обычно больные имеют нормальный рост и женский фенотип как при кариотипе 46.ХХ. Костный возраст больных с «чистой» формой дисгенезии гонад отстает от календарного возраста, но это отставание менее выражено, чем при синдроме Тернера.
• 46, ХУ-дисгенезию половых желёз следует дифференцировать от центральной формы задержки полового созревания, чистой формы дисгенезии гонад при женском наборе половых хромосом и других форм XY-реверсии пола. От центральных форм задержки полового созревания больные с XY-дисгенезией отличаются высоким содержанием гонадотропных гормонов в крови, меньшими размерами половых желёз (по данным эхографического исследования) и отсутствием в них фолликулярного аппарата, большим отставанием биологического возраста от календарного (на 3 года и более), отсутствием патологии ЦНС. От «чистой» формы дисгенезии гонад, не сопровождающейся реверсией пола, больные с XY-дисгенезией отличаются отрицательным половым хроматином и наличием Y-хромосомы в кариотипе. У таких пациентов возможна вирилизация наружных половых органов. От больных с ложным мужским гермафродитизмом, у которых и гонадный, и гормональный пол мужские, пациентки с XY-дисгенезией отличаются наличием производных мюллеровых протоков, расположением дисгенетичных половых желёз в брюшной полости, гипергонадотропинемией на фоне низкого уровня эстрадиола и тестостерона.

Показания к консультации других специалистов

Консультация у генетика при гипергонадотропной форме задержки полового созревания для генеалогического и цитогенетического исследований.

Для больных с задержкой полового созревания необходима консультация у эндокринолога для уточнения диагноза, особенностей течения и терапии сахарного диабета, синдрома гиперкортицизма, патологии щитовидной железы, ожирения, а также для уточнения причин низкорослости и решения вопроса о возможности терапии рекомбинантным гормоном роста.

Для больных с гипогонадотропным гипогонадизмом показана консультация у нейрохирурга для решения вопроса об оперативном лечении при выявлении объёмных образований в головном мозге.

Консультация у узких специалистов-педиатров с учётом системных заболеваний, вызвавших задержку полового созревания.

Консультация у психотерапевта для лечения нервной и психогенной анорексии и булимии.

Консультация у психолога для улучшения психосоциальной адаптации девочек с задержкой полового созревания.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],