Сосудистая деменция - Лечение

С точки зрения общественного здравоохранения при сосудистой деменции наиболее эффективны меры по первичной профилактике сосудистой деменции.

Образовательные программы, разъясняющие важность контроля факторов риска, могут уменьшать заболеваемость инсультом и частоту его осложнений, в том числе и сосудистой деменции. Когда сосудистая деменция уже развилась, воздействие на сосудистые факторы риска и сопутствующие соматические заболевания позволяют снизить скорость прогрессирования деменции. В некоторых случаях определенное значение может иметь применение антиагрегантов (аспирин, тиклопидин, клопидогрель) или непрямых антикоагулянтов (варфарин).

Воздействие на факторы риска. Уменьшение факторов риска инсульта может снижать вероятность повторения церебрального инфаркта. Применение гипотензивных средств для уменьшения артериальной гипертензии следует тщательно контролировать, так как избыточное падение артериального давления способно привести к относительной гипоперфузии, которая может быть причиной усугубления ишемии мозга, появления общей слабости, спутанности сознания и ухудшения когнитивных функций. Церебральная эмболия - еще один поддающийся лечению фактор развития инсульта. В связи с этим необходимы тщательное обследование с целью выявления эпизодических нарушений сердечного ритма с помощью холтеровского мониторирования, а также и установления характера церебральной эмболии с помощью КТ и MP-ангиографии, допплерографии и эхокардиографии. В отсутствие лечения мерцательная аритмия может приводить к снижению сердечного выброса, церебральной гипоперфузии и развитию ишемии и даже инфаркта мозга.

В настоящее время доказана способность аспирина (в дозе 325 мг/сут) и варфарина (в дозе, поддерживающей международное нормализованное отношение на уровне 2-4,5) снижать риск повторного инсульта. Для уменьшения риска инсульта (и, следовательно, сосудистой деменции) больным неревматической мерцальной аритмией в отсутствие противопоказаний следует назначать варфарин или аспирин (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991). Антикоагулянтная терапия уменьшает риск развития инсульта и после инфаркта миокарда. Наиболее серьезным потенциальным осложнением антикоагулянтной терапии являются внутричерепные кровоизлияния, вероятность которых можно уменьшить, если поддерживать международное нормализованное отношение на уровне не более 4.

У мужчин, у которых развивается инфаркт миокарда или ишемический инсульт, оказался повышенным уровень системного маркера воспаления - С-реактивного белка. Уменьшение уровня С-реактивного белка на фоне лечения аспирином сопровождалось уменьшением риска инсульта и инфаркта миокарда, что свидетельствует о потенциальной эффективности противовоспалительных средств в предупреждении этих заболеваний. Каротидная эндартерэктомия рекомендуется у больных с гемодинамически значимым стенозом сонных артерий (North American Symptomatic Carotis Endarterectomy Trial Collaborators, 1991) и изъязвленными каротидными бляшками. Плохо контролируемый сахарный диабет и повышенный уровень липидов в крови могут снижать церебральную перфузию, вызывая микроангиопатию, которая может приводить к развитию лакунарных инфарктов и в конечном итоге - к сосудистой деменции. В связи с этим снижение уровня триглицеридов и контроль уровня сахара в крови могут повышать церебральный кровоток и уменьшать риск последующего инфаркта мозга.

Прекращение курения улучшает церебральный кровоток и состояние когнитивных функций. Всем курящим больным необходимо рекомендовать отказаться от курения, независимо от того, развилась у них сосудистая деменция или нет. В некоторых случаях может помочь постепенная детоксикация с помощью кожных пластырей с никотином.

Данные о способности заместительной терапии эстрогенами уменьшать риск развития сосудистой деменции противоречивы. Заместительная эстрогенная терапия в настоящее время проводится по поводу остеопороза, вазомоторных менопаузальных симптомов, атрофического вагинита, гипоэстрогенизма. Эффективность эстрогенов при сердечно-сосудистых заболеваниях, ишемическом инсульте и сосудистой деменции может объясняться их способностью уменьшать адгезию тромбоцитов, снижать уровень липидов в крови, ослаблять тромболитический и вазоконстрикторный эффекты тромбоксана А2. Вместе с тем, есть данные о негативном влиянии эстрогенов.

Аспирин. Аспирин в малых дозах может уменьшать образование тромбоцитарных агрегатов и, следовательно, тормозить тромбообразование. Аспирин блокирует также вазоконтрикторный эффект тромбоксана А2. Аспирин уменьшает вероятность развития повторного инсульта и кардиоваскулярных осложнений. В одном из исследований аспирин в дозе 325 мг/сут в сочетании с воздействием на факторы риска инсульта улучшал или стабилизировал церебральную перфузию и когнитивные функции у больных с легкой или умеренно выраженной мультиинфарктной деменцией. Хотя необходимо подвердить эти данные в более обширных исследованиях, больным с сосудистой деменцией рекомендуют назначать малые дозы аспирина (50-325 мг/сут) в отсутствие противопоказаний (например, указаний в анамнезе на язву желудка или двенадцатиперстной кишки либо желудочное кровотечение).

Тиклопидин. Тиклопидин тормозит агрегацию тромбоцитов, ингибируя аденозиндифосфат-индуцируемое связывание тромбоцитов с фибриногеном. В исследовании Ticlopidine Aspirine Stroke Study (TASS) отмечено, что тиклопидин (250 мг 2 раза в день) более эффективен, чем аспирин (650 мг 2 раза в день), при предупреждении инсульта, как с летальным исходом, так и без него. При применении тиклопидина отмечены такие побочные эффекты, как диарея, сыпь, кровотечения, тяжелая нейтропения. Кожные и желудочно-кишечные побочные эффекты тиклопидина обычно разрешаются спотанно. Возможность нейтропении требует регулярного контроля за уровнем лейкоцитов в крови.

Клоппдогрель уменьшает агрегацию тромбоцитов за счет прямого торможения аденозиндифосфат (АДФ) - рецепторного связывания, а также торможения АДФ-опосредуемой активации гликопротеинового IIb/IIIа-комплекса. В ряде исследований показана способность клопидогреля (75 мг один раз в сутки) уменьшать у больных, ранее перенесших инсульт, инфаркт миокарда или страдающих атеросклерозом периферических артерий, частоту инсульта, инфаркта миокарда, а также летального исхода, связанного с сердечно-сосудистыми заболеваниями. По данным одного из исследований, на фоне приема клопидогрель риск повторного сосудистого эпизода снижался на 8,7% больше, чем на фоне приема аспирина. Переносимость клопидогреля была хорошей. В отличие от тиклопидина он не вызывал нейтропении, а частота желудочно-кишечных кровотечений, диспепсии, была ниже, чем у аспирина. В то же время частота диареи, сыпи и зуда у больных, принимавших клопидогрель, была выше, чем при приеме аспирина.

Пентокспфиллин. В 9-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что пентоксифиллин вызывает у больных с мультиинфарктной деменцией, диагностированной согласно критериям DSM-III, некоторое улучшение когнитивных функций, оцениваемых с помощью стандартизированных шкал, по сравнению с плацебо. Доза пентоксифиллина составила 400 мг 3 раза в день (European Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia Study, 1996).

Ингибиторы холинэстеразы. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что у больных с сосудистой и смешанной деменцией галантамин и донепезил способны улучшать состояние когнитивных функций, повседневную активность и уменьшать выраженность поведенческих нарушений.

Мемантин. По данным контролируемых исследований, мемантин в дозе 20 мг/сут, уменьшал выраженность когнитивных нарушений у больных с легкой и умеренной сосудистой деменцией, особенно связанной с поражением мелких мозговых сосудов.

Некогнитивные расстройства. Большинство исследований этой проблемы проведено на больных с последствиями инсультов. Однако общие принципы фармакологических и нефармакологических воздействий, изложенные здесь, применимы и к другим формам сосудистой деменции.

Постинсультная депрессия. Большая депрессия выявляется у 10% больных, перенесших инсульт. Согласно другому исследованию, у 25% больных, госпитализированных по поводу инсульта, состояние удовлетворяет критериям большой депрессии. Если учитывать депрессивные симптомы вне зависимости от того, соответствуют ли они критериям большой депрессии или нет, то их распространенность у больных, перенесших инсульт не более 2 лет назад, увеличивается до 40%.

Большая депрессия у больных с инсультом чаще развивается при поражении лобной коры левого полушария и базальных ганглиев, при этом чем ближе очаг поражения к полюсу лобной доли, тем сильнее выражена депрессивная симптоматика.

Нераспознанная и нелеченная депрессия оказывает отрицательное влияние на активность больного в процессе реабилитации, эффективность реабилитационных мер и в конечном итоге на степень восстановления утраченных функций. Это положение остается справедливым даже после регресса депрессии. При поражении левого полушария депрессия чаще сопровождается когнитивными нарушениями, чем при поражении правого полушария.

При обследовании важно исключить другие заболевания, которые, помимо инсульта, могут служить причиной аффективных расстройств. Доказано, что постинсультная депрессия поддается лечению антидепрессантами. Так, нортриптилин оказался эффективнее плацебо в 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Однако этот препарат следует применять с осторожностью из-за высокой частоты побочных эффектов, в том числе делирия, синкопальных состояний, головокружения, повышенной сонливости. В 6-недельном двойном слепом контролируемом исследовании показана эффективность и селективного ингибитора обратного захвата серотонина циталопрама. Причем различия между циталопрамом и плацебо были особенно выражены у больных с поздним началом депрессии (спустя 7 недель после инсульта). У многих пациентов с ранним началом депрессии отмечалось спонтанное восстановление. Кроме того, в контролируемых испытаниях при постинсультной депрессии оказался эффективным и флуоксетин.

Постинсультная тревога. Тревога у больных, перенесших инсульт, тесно коррелирует с депрессией. В одном из исследований у 27% больных с инсультом диагностировано генерализованное тревожное расстройство, причем у 75% из них отмечены сопутствующие симптомы депрессии. Это указывает на необходимость поиска и адекватного лечения депрессии у больных с постинсультной тревогой. Важно учитывать также, что тревога может быть проявлением сопутствующего заболевания или побочным действием принимаемых лекарственных средств.

Не проводилось систематических контролируемых исследований эффективности фармакологических средств для лечения тревоги у больных, перенесших инсульт. Для лечения тревоги у больных без органического поражения мозга особено часто используют бензодиазепины. Эти препараты с осторожностью можно применять и у больных, перенесших инсульт. При этом рекомендуют назначать препараты короткого действия, не образующие активных метаболитов (например, лоразепам или оксазепам) - для того, чтобы уменьшить вероятность таких побочных эффектов, как сонливость, атаксия, спутанность сознания или расторможенность. Буспирон также может быть эффективен при постинсультной тревоге, однако его действие проявляется лишь через несколько недель. В то же время при применении буспирона не возникают зависимость, сонливость, существенно не усиливается риск падений. При генерализованной тревоге эффект можно получить и с помощью трициклических антидепрессантов. При этом необходимы осторожное титрование дозы, тщательный контроль за появлением возможных холинолитических эффектов. В настоящее время мы не располагаем данными контролируемых исследований, которые бы помогали проводить выбор препарата и подбирать его дозу. При применении СИОЗС нет риска толерантности, низкая вероятность развития злоупотребления. Препараты особенно полезны в лечении коморбидной депрессии, которая часто сопровождает постинсультную тревогу.

Постинсультный психоз. Психоз у больного с инсультом может быть спровоцирован лекарственным препаратом или сопутствующим заболеванием. Галлюцинации отмечаются менее чем у 1% больных с инсультом . Постинсультный психоз чаще наблюдается при правополушарных поражениях, вовлекающих теменно-височную кору, а также у больных с церебральной атрофией и эпилептическими припадками.

У больного с делирием следует прежде всего попытаться установить его причину и выбрать правильное лечение. Во-первых, клиницист должен исключить соматическое заболевание или связь психоза с приемом того или иного вещества. В соответствие с этим лечение может заключаться в коррекции первичного заболевания, удалении токсического препарата и симптоматической терапии с помощью антипсихотических средств (если психотическая симптоматика создает угрозу жизнедеятельности больного или препятствует проведению обследования и лечения).

Нейролептики. Проведено лишь небольшое число контролируемых исследований, оценивавших эффективность нейролептиков при психозах у больных, перенесших инсульт. Общие принципы выбора нейролептика, определения эффективной дозы и проведения ее титрации - те же, что и при лечении психотических расстройств у больных с болезнью Альцгеймера. Нейролептики следует назначать после тщательного поиска причины психоза. Если психоз создает угрозу жизнедеятельности больного или режиму лечения, положительное действие нейролептиков перевешивает риск, связанный с их применением. Выбор нейролептика основывается скорее на профиле побочных эффектов, нежели на их эффективности. Если у больного выявляются признаки паркинсонизма, то следует назначить препарат с умеренной активностью (например, перфеназин или локситан) либо препарат нового поколения (рисперидон, оланзапин, сероквель), которые реже вызывают экстрапирамидные побочные эффекты. Осторожность следует соблюдать при назначении нейролептиков с выраженным холинолитическим действием, особенно у больных с гиперплазией предстательной железы, ортостатической гипотензией или тенденцией к задержке мочи. Холинолитическое действие этих средств может усилить когнитивный дефект у подобных больных. При возбуждении и нарушении глотания может возникать необходимость в парентеральном введении нейролептика. Многие традиционные нейролептики выпускаются в форме для внутримышечного введения, а некоторые высокопотенциальные средства можно вводить и внутривенно. При внутривенном введении галоперидола следует соблюдать осторожность ввиду опасности развития пируэтной желудочковой тахикардии. В то же время многие нейролептики нового поколения не выпускаются в форме для парентерального введения. Назначая нейролептики больным, перенесшим инсульт, следует учитывать опасность развития поздней дискинезии или более редкой поздней акатизии. В связи с этим время от времени следует предпринимать попытки снизить дозу или отменить нейролептик.

Постинсультная мания. Мания очень редко встречается у больных, перенесших инсульт. В одном из исследований ее распространенность у этой категории больных составила менее 1 %. Как и в случае других некогнитивных расстройств, связанных с деменцией, необходимо тщательное обследование для исключения соматического заболевания или связи с применением того или иного препарата, так как эти факторы способны вызвать или усиливать манию. Фармакотерапия мании включает применение вальпроевой кислоты, карбамазепина, габапентина и лития.

Литий. Эффективность лития при постинсультной мании в контролируемых исследованиях не изучалась. В нескольких сообщениях отмечена низкая эффективность лития при вторичной мании. При лечении постинсультной мании препаратами лития необходима осторожность ввиду низкого терапевтического индекса. Больные с органическим поражением мозга особенно чувствительны к побочным эффектам лития. Интоксикация литием может вызывать такие неврологические симптомы, такие как тремор, атаксия, дизартрия, экстрапирамидные и мозжечковые симптомы, нистагм, делирий и даже манию. Прежде чем назначить литий, необходимо провести ЭКГ, определение ТТГ, уровня электролитов, клинический анализ крови, исследовать функцию почек. Необходимо также учесть возможность лекарственного взаимодействия - уровень лития в крови повышают некоторые диуретики и нестероидные противовоспалительные средства. В период приема лития необходимо регулярно контролировать уровень препарата в крови, ЭКГ, сопутствующее лечение. Хотя отсутствуют научно выверенные данные о терапевтической концентрации препарата при постинсультной мании, клинический опыт показывает, что терапевтическая концентрация может колебаться от 0,5 до 0,7 мэкв/л.

Карбамазепин. Контролируемых исследований эффективности карбамазепина при постинсультной мании не проводилось. По некоторым данным, больные с биполярным расстройством, возникающим на фоне органического поражения мозга, лучше реагируют на карбамазепин, чем на литий. До начала приема карбамазепина необходимо провести клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов, ЭКГ, исследовать функцию печени, содержание натрия в крови, уровень ТТГ. Следует также измерить уровень в крови других препаратов, метаболизирующихся ферментом CYP3A4. Карбамазепин способен индуцировать свой собственный метаболизм, в связи с этим необходимо определять содержание карбамазепина в крови не реже, чем раз в 6 месяцев, а также всякий раз при изменении дозы или добавлении препаратов, которые могут взаимодействовать с карбамазепином. Нет научно разработанных рекомендаций в отношении терапевтического уровня карбамазепина при постинсультной мании. Соответственно дозу препарата следует подбирать эмпирически, ориентируясь на клинический эффект. В число побочных эффектов карбамазепина входят гипонатриемия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, лейкопения, тромбоцитопения, атаксия, нистагм, спутанность сознания, сонливость. Исходя из теоретических соображений, прием карбамазепина можно продолжать, если число лейкоцитов в крови снизилось не более чем до 3000/мкл. У лиц, чувствительных к побочным эффектам карбамазепина, его начальная доза должна быть менее 100 мг, при этом целесообразно использовать жидкую лекарственную форму препарата. Титрование дозы проводят медленно, поскольку больные, перенесшие инсульт, - это, как правило, пожилые люди, у которых снижены печеночный клиренс и способность белков плазмы связывать препарат, а потому концентрация активного вещества бывает выше.

Вальпроевая кислота - еще один антиконвульсант, используемый для лечения постинсультной мании. Тем не менее, нет данных контролируемых исследований, которые бы подтверждали эффективность препарата при этом состоянии. До начала лечения и в ходе его необходимо оценивать состояние крови и функцию печени. К числу побочных эффектов относятся сонливость, атаксия, когнитивные нарушения, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных трансаминаз, тремор, желудочно-кишечные расстройства, выпадение волос. Возможно лекарственное взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы. Алопецию можно корригировать с помощью поливитаминов, содержащих цинк и селен. Прием препарата можно продолжать, если число лейкоцитов в крови не опускается ниже 3000/мкл, а уровень печеночных ферментов не поднимается более чем в три раза от верхней границы нормы. Вальпроевая кислота может тормозить свой собственный метаболизм, и на фоне приема стабильной дозы препарата его уровень в крови может повышаться. Терапевтический уровень препарата в сыворотке при постинсультной мании до настоящего времени не определен. Лечение, особенно у лиц, чувствительных к побочным эффектам, можно начинать с дозы менее 100 мг, используя жидкие лекарственные формы. При постепенном наращивании дозы вероятность побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта снижается.

Габапептин. Габапентин, усиливающий ГАМК-ергическую передачу, используется для усиления эффекта других антиконвульсантов. Контролируемые исследования габапентина при постинсультной мании не проводились. Это относительно безопасный препарат, главный его побочный эффект - сонливость. Габапентин не вступает в лекарственные взаимодействия и не образует активных метаболитов.

Другие препараты. В лечении постинсультной мании могут применяться также бензодиазепины и нейролептики. Эти препараты подробно обсуждаются в разделах, посвященных постинсультной тревоге и постинсультным психозам.