Синтез, секреция и метаболизм тиреоидных гормонов

Предшественником Т₄ и Т₃ является аминокислота L-тирозин. Присоединение йода к фенольному кольцу тирозина обеспечивает образование моно- или дийодтирозинов. Если к тирозину с помощью эфирной связи присоединяется второе фенольное кольцо, то образуется тиронин. К каждому из двух или сразу к обоим фенольным кольцам тиронина может примкнуть один или два атома йода в метаположении по отношению к аминокислотному остатку. Т4представляет собой 3,5,3',5'-тетрайодтиронин, а Т₃ - 3,5,3'-трийодтиронин, т. е. содержит меньше на один атом йода в «наружном» (лишенном аминокислотной группировки) кольце. При удалении атома йода из «внутреннего» кольца Т₄ превращается в 3,3'.5'-трийодтиронин или в обратный (реверсивный) Т₃ (рТ₃). Дийодтиронин может существовать в трех формах (3',5'-Т₂, 3,5-Т₂ или 3,3'-Т₂). При отщеплении от Т₄ или Т₃ аминогруппы образуются соответственно тетрайод- и трийодтироуксусные кислоты. Значительная гибкость пространственной структуры молекулы тиреоидных гормонов, определяемой поворотом обоих колец тиронина по отношению к аланиновой части, играет существенную роль во взаимодействии этих гормонов со связывающими белками плазмы крови и клеточными рецепторами.

Основным природным источником йода служат морские продукты. Минимальная суточная потребность в йоде (в пересчете на йодид) для человека - около 80 мкг, но в отдельных местностях, где с профилактической целью применяется йодированная соль, потребление йодида может достигать 500 мкг/сут. Содержание йодида определяется не только тем его количеством, которое поступает из желудочно-кишечного тракта, но и «утечкой» из щитовидной железы (в норме около 100 мкг/сут), а также периферическим дейодированием йодтиронинов.

Щитовидная железа обладает способностью концентрировать йодид из плазмы крови. Аналогичной способностью обладают и другие ткани, например, слизистая оболочка желудка и слюнные железы. Процесс переноса йодида в фолликулярный эпителий энергозависим, насыщаем и осуществляется сопряженно с обратной транспортировкой натрия мембранной натрий-калий-аденозинтрифосфатазой (АТФазой). Система перемещения йодида не строго специфична и обусловливает доставку в клетку ряда других анионов (перхлорат, пертехнетат и тиоцианат), которые являются конкурентными ингибиторами процесса накопления йодида в щитовидной железе.

Как уже отмечалось, помимо йода составной частью тиреоидных гормонов является тиронин, образующийся в недрах молекулы белка - тиреоглобулина. Его синтез происходит в тиреоцитах. На долю тиреоглобулина приходится 75 % всего содержащегося и 50 % синтезирующегося в каждый данный момент белка в щитовидной железе.

Йодид, попавший внутрь клетки, окисляется и ковалентно присоединяется к остаткам тирозина в молекуле тиреоглобулина. Как окисление, так и йодирование тирозильных остатков катализируются присутствующей в клетке пероксидазой. Хотя активная форма йода, йодирующая белок, точно неизвестна, но, прежде чем произойдет такое йодирование (т. е. процесс органификации йода), должна образоваться перекись водорода. По всей вероятности, она продуцируется НАД-Н-цитохромом В- или НАДФ-Н-цитохром С-редуктазой. Йодированию подвергаются как тирозильные, так и монойодтирозильные остатки в молекуле тиреоглобулина. На этот процесс влияет природа рядом расположенных аминокислот, а также третичная конформация тиреоглобулина. Пероксидаза представляет собой мембранно-связанный ферментный комплекс, простетическую группу которого образует гем. Гематиновая группировка абсолютно необходима для проявления активности фермента.

Йодирование аминокислот предшествует их конденсации, т. е. образованию тирониновых структур. Последняя реакция требует присутствия кислорода и может осуществляться через промежуточное образование активного метаболита йодтирозина, например пировиноградной кислоты, которая затем присоединяется к йодтирозильному остатку в составе тиреоглобулина. Независимо от того, какой именно механизм конденсации существует, эта реакция также катализируется тиреоидной пероксидазой.

Молекулярная масса зрелого тиреоглобулина 660000 дальтон (коэффициент седиментации - 19). Он обладает, по-видимому, уникальной третичной структурой, способствующей конденсации йодтирозильных остатков. Действительно, содержание тирозина в этом белке мало отличается от такового в других белках, причем йодирование тирозильных остатков может происходить в любом из них. Однако реакция конденсации осуществляется с достаточно высокой эффективностью, вероятно, только в тиреоглобулине.

Содержание йодаминокислот в нативном тиреоглобулине зависит от доступности йода. В норме тиреоглобулин содержит 0,5 % йода в составе 6 остатков монойодтирозина (МИТ), 4 - дийодтирозина (ДИТ), 2 - Т₄ и 0,2 - Тз на молекулу белка. Обратный Т₃ и дийодтиронины присутствуют в очень малых количествах. Однако в условиях дефицита йода эти соотношения нарушаются: возрастают отношения МИТ/ДИТ и Т₃/Т₄, что рассматривают как активное приспособление гормогенеза в щитовидной железе к дефициту йода, поскольку Т₃ обладает большей метаболической активностью по сравнению с Т₄.

Весь процесс синтеза тиреоглобулина в фолликулярной клетке щитовидной железы направлен в одну сторону: от базальной мембраны к апикальной и далее - в коллоидное пространство. Образование свободных тиреоидных гормонов и поступление их в кровь предполагает существование и обратного процесса. Последний складывается из ряда этапов. Вначале содержащийся в коллоиде тиреоглобулин захватывается отростками микроворсинок апикальной мембраны, образующими пузырьки пиноцитоза. Они перемещаются в цитоплазму фолликулярной клетки, где их называют коллоидными каплями. В свою очередь они сплавляются с микросомами, образуя фаголизосомы, и в их составе мигрируют к базальной клеточной мембране. В ходе этого процесса происходит протеолиз тиреоглобулина, во время которого образуются Т₄ и Т₃. Последние диффундируют из фолликулярной клетки в кровь. В самой клетке происходит также частичное дейодирование Т₄ с образованием Т₃. В кровь попадает и некоторая часть йодтирозинов, йода и небольшое количество тиреоглобулина. Последнее обстоятельство имеет существенное значение для осмысливания патогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, для которых характерно присутствие в крови антител к тиреоглобулину. В отличие от прежних представлений, согласно которым образование таких ауто-антител связывали с повреждением тиреоидной ткани и попаданием тиреоглобулина в кровь, в настоящее время доказано, что тиреоглобулин поступает туда и в норме.

В процессе внутриклеточного протеолиза тиреоглобулина в цитоплазму фолликулярной клетки проникают не только иодтиронины, но и содержащиеся в белке в большом количестве йодтирозины. Однако, в отличие от Т₄ и Т₃, они быстро дейодируются ферментом, присутствующим в микросомной фракции, с образованием йодида. Большая часть последнего подвергается в щитовидной железе реутилизации, но некоторое его количество все же выходит из клетки в кровь. Дейодирование йодтирозинов обеспечивает в 2-3 раза больше йодида для нового синтеза тиреоидных гормонов, чем транспортировка этого аниона из плазмы крови в щитовидную железу, и поэтому играет основную роль в поддержании синтеза йодт-иронинов.

За сутки щитовидная железа продуцирует примерно 80-100 мкг Т₄. Период полужизни этого соединения в крови составляет 6-7 дней. Ежесуточно в организме распадается около 10 % секретируемого Т₄. Скорость его деградации, как и Т₃, зависит от их связывания с белками сыворотки и тканей. В нормальных условиях более 99,95 % присутствующего в крови Т₄ и более 99,5 % Тз связано с белками плазмы. Последние выступают в роли буфера уровня свободных тиреоидных гормонов и одновременно служат как бы местом их хранения. На распределение Т₄ и Т₃ среди различных связывающих белков влияют рН и ионный состав плазмы. В плазме примерно 80 % Т₄ скомплексировано с тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), 15 % - с тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА), а остальная часть - с альбумином сыворотки. ТСГ связывает и 90 % Т₃, а ТСПА - 5 % этого гормона. Принято считать, что метаболически активной является только та ничтожная доля тиреоидных гормонов, которая не присоединена к белкам и способна к диффузии через клеточную мембрану. В абсолютных цифрах количество свободного Т₄ в сыворотке составляет около 2 нг%, а Т₃ - 0,2 нг%. Однако в последнее время получен ряд данных о возможной метаболической активности и той части тиреоидных гормонов, которая связана с ТСПА. Не исключено, что ТСПА является необходимым посредником в передаче гормонального сигнала из крови в клетки.

ТСГ имеет молекулярную массу 63 000 дальтон и представляет собой гликопротеин, синтезируемый в печени. Его сродство к Т₄ примерно в 10 раз выше, чем к Т₃. Углеводный компонент ТСГ представлен сиаловой кислотой и играет существенную роль в комплексировании гормонов. Печеночная продукция ТСГ стимулируется эстрогенами и тормозится андрогенами и большими дозами глюкокортикоидов. Кроме того, существуют врожденные аномалии продукции этого белка, которые могут сказаться на общей концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови.

Молекулярная масса ТСПА 55000 дальтон. В настоящее время установлена полная первичная структура этого белка. Его пространственная конфигурация определяет существование проходящего через центр молекулы канала, в котором расположены два одинаковых связывающих места. Комплексирование Т₄ с одним из них резко снижает сродство второго к гормону. Подобно ТСГ, ТСПА обладает гораздо большим сродством к Т₄, чем к Т₃. Интересно, что другие участки ТСПА способны связывать небольшой по размеру (21 000) белок, специфически взаимодействующий с витамином А. Присоединение этого белка стабилизирует комплекс ТСПА с Т₄. Важно отметить, что тяжелые нетиреоидные заболевания, а также голодание сопровождаются быстрым и значительным падением уровня ТСПА в сыворотке.

Сывороточный альбумин имеет наименьшее из перечисленных белков сродство к тиреоидным гормонам. Поскольку в норме с альбумином связано не более 5 % общего количества присутствующих в сыворотке тиреоидных гормонов, изменение его уровня лишь очень слабо влияет на концентрацию последних.

Как уже отмечалось, соединение гормонов с белками сыворотки крови не только предотвращает биологические эффекты Т₃ и Т₄, но и в значительной степени замедляет скорость их деградации. До 80 % Т₄ метаболизируется путем монодейодирования. В случае отщепления атома йода в 5'-м положении образуется Тз, обладающий гораздо большей биологической активностью; при отщеплении йода в положении 5 образуется рТ₃, биологическая активность которого крайне незначительна. Монодейодирование Т₄ в том или ином положении является не случайным процессом, а регулируется рядом факторов. Однако в норме дейодирование в обоих положениях протекает обычно с равной скоростью. Небольшие количества Т₄ подвергаются дезаминированию и декарбоксилированию с образованием тетрайодтироуксусной кислоты, а также конъюгированию с серной и глюкуроновой кислотами (в печени) с последующей экскрецией конъюгатов с желчью.

Монодейодирование Т₄ вне щитовидной железы служит основным источником Т₃ в организме. Этот процесс обеспечивает почти 80 % из 20-30 мкг Т₃, образующегося за сутки. Таким образом на долю секреции Т₃ щитовидной железой приходится не более 20 % его суточной потребности. Внетиреоидное образование Тз из Т₄ катализируется Т₄-5'-дейодиназой. Фермент локализуется в клеточных микросомах и требует в качестве кофактора восстановленных сульфгидрильных групп. Считают, что основное превращение Т₄ в Тз происходит в тканях печени и почек. Т₃ слабее, чем Т₄, связан с белками сыворотки, поэтому подвергается более быстрой деградации. Период его полужизни в крови составляет около 30 ч. Он превращается преимущественно в 3,3'-Т₂ и 3,5-Т₂; образуются и небольшие количества трийодтироуксусной и трийодтиропропионовой кислот, а также конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами. Все эти соединения практически лишены биологической активности. Различные дийодтиронины превращаются затем в монойодтиронины и, наконец, в свободный тиронин, который обнаруживается в моче.

Концентрация различных йодтиронинов в сыворотке здорового человека составляет, мкг%: Т₄ - 5-11; нг%: Т₃ - 75-200, тетрайодтироуксусная кислота - 100-150, рТ₃ - 20-60, 3,3'-Т₂ - 4-20, 3,5-Т₂ - 2-10, трийодтироуксусная кислота - 5-15, 3',5'-Т₂ - 2-10, 3-Т, - 2,5.