Физиология шишковидной железы (эпифиза)

Шишковидная железа, или эпифиз, представляет собой вырост крыши III желудочка мозга. Она покрыта соединительнотканной капсулой, от которой внутрь отходят тяжи, разделяющие орган на доли. Дольки паренхимы содержат пинеалоциты и глиальные клетки. Среди пинеалоцитов различают более крупные, светлые и меньшие по размерам темные клетки. Особенностью сосудов эпифиза является, по-видимому, отсутствие тесных контактов между эндотелиальными клетками, в силу чего гематоэнцефалический барьер в этом органе оказывается несостоятельным. Главное отличие эпифиза млекопитающих от соответствующего органа низших видов заключается в отсутствии в нем чувствительных фоторецепторных клеток. Большинство нервов эпифиза представлено волокнами клеток верхних шейных симпатических ганглиев. Нервные окончания образуют сети вокруг пинеалоцитов. Отростки последних контактируют с кровеносными сосудами и содержат секреторные гранулы. Эпифиз особенно заметен в молодом возрасте. К периоду полового созревания его размеры обычно уменьшаются, а позднее в нем откладываются соли кальция и магния. Такое обызвествление часто позволяет хорошо видеть эпифиз на рентгенограммах черепа. Масса шишковидной железы у взрослого человека составляет примерно 120 мг.

Активность эпифиза зависит от периодичности освещения. На свету синтетические и секреторные процессы в нем ингибируются, а в темноте усиливаются. Световые импульсы воспринимаются рецепторами сетчатки и поступают в центры регуляции симпатической нервной системы головного и спинного мозга и далее - в верхние шейные симпатические ганглии, дающие начало иннервации шишковидной железы. В темноте ингибиторные нервные влияния исчезают, и активность эпифиза возрастает. Удаление верхних шейных симпатических ганглиев приводит к исчезновению ритма активности внутриклеточных ферментов эпифиза, принимающих участие в синтезе его гормонов. Содержащие норадреналин нервные окончания через клеточные бета-рецепторы повышают активность этих ферментов. Это обстоятельство как будто противоречит данным об ингибирующем влиянии возбуждения симпатических нервов на синтез и секрецию мелатонина. Однако, с одной стороны, показано, что в условиях освещения содержание серотонина в железе снижается, а с другой - обнаружена и роль холинергических волокон в регуляции активности оксииндол-О-метилтрансферазы (ОИОМТ) эпифиза.

Холинергическая регуляция активности эпифиза подтверждается присутствием в этом органе ацетилхолинэстеразы. Источником холинергических волокон также служат верхние шейные ганглии.

Эпифиз продуцирует в основном индол-N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин). В отличие от своего предшественника серотонина это вещество синтезируется, по-видимому, исключительно в шишковидной железе. Поэтому его концентрация в ткани, равно как и активность ОИОМТ, служат показателями функционального состояния эпифиза. Подобно другим О-метилтрансферазам, ОИОМТ в качестве донора метильной группы использует S-аденозилметионин. Субстратами метилирования в эпифизе могут служить как серотонин, так и другие 5-окси-индолы, но N-ацетилсеротонин оказывается более (в 20 раз) предпочтительным субстратом этой реакции. Это означает, что в процессе синтеза мелатонина N-ацетилирование предшествует О-метилированию. Первым этапом биосинтеза мелатонина является превращение аминокислоты триптофана под воздействием триптофангидроксилазы в 5-окситриптофан. С помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот из этого соединения образуется серотонин, часть которого ацетилируется, превращаясь в N-ацетилсеротонин. Заключительный этап синтеза мелатонина (превращение N-ацетилсеротонина под действием ОИОМТ), как уже отмечалось, специфичен для эпифиза. Неацетилированныи серотонин дезаминируется моноаминоксидазой и преобразуется в 5-оксииндолуксусную кислоту и 5-окситриптофол.

Значительное количество серотонина поступает также в нервные окончания, где захватывается гранулами, препятствующими ферментативному разрушению этого моноамина.

Полагают, что синтез серотонина происходит в светлых пинеалоцитах и контролируется норадренергическими нейронами. Холинергические парасимпатические волокна регулируют высвобождение серотонина из светлых клеток и тем самым его доступность для темных пинеалоцитов, в которых также имеет место норадренергическая модуляция образования и секреции мелатонина.

Имеются данные о продукции эпифизом не только индолов, но и веществ полипептидной природы, причем, по мнению ряда исследователей, именно они и являются истинными гормонами шишковидной железы. Так, из нее выделен обладающий антигонадотропной активностью пептид (или смесь пептидов) с молекулярной массой 1000-3000 дальтон. Другие авторы постулируют гормональную роль выделенного из эпифиза аргинин-вазотоцина. Третьи - получили из эпифиза два пептидных соединения, одно из которых стимулировало, а другое ингибировало секрецию гонадотропинов культурой гипофизарных клеток.

Помимо неясностей в отношении истинной природы гормона (гормонов) шишковидной железы, существуют разногласия и в вопросе о путях его поступления в организм: в кровь или в цереброспинальную жидкость. Однако большинство данных свидетельствует о том, что, подобно другим эндокринным железам, эпифиз выделяет свои гормоны в кровь. С этой проблемой тесно связан и вопрос о центральном или периферическом действии эпифизарных гормонов. В экспериментах на животных (в основном на хомяках) установлено, что эпифизарная регуляция репродуктивной функции осуществляется за счет влияния шишковидной железы на гипоталамо-гипофизарную систему, а не непосредственно на половые железы. Более того, введение мелатонина в III желудочек мозга снижало уровни лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и повышало содержание пролактина в крови, тогда как инфузия мелатонина в портальные сосуды гипофиза не сопровождалась изменением секреции гонадотропинов. Одним из мест приложения действия мелатонина в мозге является срединное возвышение гипоталамуса, где продуцируются либерины и статины, регулирующие активность передней доли гипофиза. Однако остается неясным, меняется ли продукция этих веществ под действием самого мелатонина или он модулирует активность моно-аминергических нейронов и таким образом участвует в регуляции продукции рилизинг-факторов. Следует подчеркнуть, что центральные эффекты гормонов эпифиза не доказывают их прямой секреции в цереброспинальную жидкость, поскольку они могут попадать туда и из крови. Кроме того, имеются данные о действии мелатонина и на уровне семенников (где это вещество тормозит образование анд-рогенов) и других периферических желез внутренней секреции (например, ослабление влияния ТТГ на синтез тироксина в щитовидной железе). Длительное введение мелатонина в кровь снижает массу семенников и уровень тестостерона в сыворотке даже у гипофизэктомированных животных. Опыты показали также, что безмеланиновый экстракт эпифиза блокирует влияние гонадотропинов на массу яичников у гипофизэктомированных крыс.

Таким образом, продуцируемые этой железой биологически активные соединения обладают, по-видимому, не только центральным, но и периферическим действием.

Среди множества разнообразных эффектов этих соединений наибольшее внимание привлекает их влияние на секрецию гонадотропинов гипофиза. Данные о нарушении полового созревания при опухолях эпифиза явились первым указанием на его эндокринную роль. Такие опухоли могут сопровождаться как ускорением, так и замедлением полового созревания, что связывают с разной природой исходящих из паренхиматозных и непаренхиматозных клеток эпифиза новообразований. Основные доказательства антигонадотропного влияния гормонов шишковидной железы получены на животных (хомяках). В темноте (т. е. в условиях активации функции эпифиза) у животных наблюдается выраженная инволюция половых органов и снижение уровня ЛГ в крови. У эпифизэктомированных особей или в условиях перерезки нервов эпифиза темнота не оказывает такого действия. Полагают, что антигонадотропное вещество эпифиза препятствует выделению люлиберина или его действию на гипофиз. Аналогичные, хотя и менее четкие данные получены на крысах, у которых темнота несколько задерживает половое созревание, а удаление эпифиза приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ в крови. Особенно отчетливо антигонадотропное влияние эпифиза наблюдается у животных с нарушенной функцией гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы введением половых стероидов в раннем постнатальном периоде.

Эпифизэктомия у таких крыс восстанавливает половое развитие. Антигонадотропные эффекты шишковидной железы и ее гормонов усиливаются также в условиях аносмии и голодания.

Ингибирующее действие на секрецию ЛГ и ФСГ оказывает не только мелатонин, но и его производные - 5-метокситриптофол и 5-окситриптофол, а также серотонин. Как уже отмечалось, способностью влиять на секрецию гонадотропинов in vitro и in vivo обладают и недостаточно идентифицированные полипептидные продукты эпифиза. Один из таких продуктов (с молекулярной массой 500-1000 дальтон) оказался в 60-70 раз активнее мелатонина в отношении блокады гипертрофии оставшегося яичника у односторонне овариэктомированных мышей. Другая фракция пептидов эпифиза, напротив, давала прогонадотропный эффект.

Удаление эпифиза у неполовозрелых крыс приводит к увеличению содержания пролактина в гипофизе с одновременным снижением его уровня в крови. Аналогичные сдвиги имеют место у животных, содержащихся в условиях постоянного освещения, а противоположные - у крыс, находящихся в темноте. Полагают, что шишковидная железа выделяет вещество, препятствующее влиянию пролактин-ингибирующего фактора (ПИФ) гипоталамуса на синтез и секрецию пролактина в гипофизе, в результате чего содержание гормона в этой железе уменьшается. Эпифизэктомия вызывает противоположные изменения. Активным веществом эпифиза в данном случае является, вероятно, мелатонин, так как его инъекция в III желудочек мозга транзиторно повышала уровень пролактина в крови.

В условиях постоянного отсутствия света замедляется рост животных и значительно уменьшается содержание гормона роста в гипофизе. Эпифизэктомия снимает эффект темноты и иногда сама по себе ускоряет рост. Введение экстрактов эпифиза уменьшает стимулирующее рост влияние препаратов гипофиза. В то же время мелатонин не действует на скорость роста животных. Возможно, какой-то иной эпифизарный фактор (факторы) тормозит синтез и выделение соматолиберина или стимулирует продукцию соматостатина.

В экспериментах было показано, что влияние эпифиза на соматотропную функцию гипофиза не опосредовано дефицитом андрогенов или тиреоидных гормонов.

У эпифизэктомированных крыс транзиторно возрастает секреция кортикостерона, хотя стрессорная реакция надпочечников после удаления эпифиза существенно ослабляется. Секреция же кортикостерона повышается в условиях постоянного освещения, которое, как известно, тормозит активность шишковидной железы. Имеются данные о том, что удаление эпифиза ослабляет компенсаторную гипертрофию оставшегося надпочечника после односторонней адреналэктомии и нарушает циркадный ритм секреции глюкокортикоидов. Это указывает на значение эпифиза для осуществления адренокортикотропной функции передней доли гипофиза, что подтверждается изменением продукции АКТГ тканью гипофиза, удаленного у эпифизэктомированных животных. Относительно действующего начала эпифиза, влияющего на адренокортикотропную активность гипофиза, в литературе нет единого мнения.

Удаление эпифиза повышает содержание меланоцитстимулирующего гормона (МСГ) в гипофизе, тогда как введение мелатонина в ИГ мозговой желудочек снижает его содержание. Уровень последнего в гипофизе крыс, живущих на свету, возрастает, а введение мелатонина блокирует этот эффект. Считают, что мелатонин стимулирует гипоталамическую продукцию меланотропинингибирующего фактора МИФ.

Влияние эпифиза и его гормонов на другие тропные функции гипофиза менее изучено. Изменение активности периферических эндокринных желез может возникать благодаря непосредственному действию эпифизарных факторов. Так, удаление эпифиза приводит к некоторому увеличению массы щитовидной железы даже в отсутствие гипофиза. Скорость секреции тиреоидных гормонов при этом возрастает очень мало и кратковременно. Однако, по другим данным, эпифиз оказывает ингибиторное влияние на синтез и секрецию ТТГ у неполовозрелых животных.

В большинстве экспериментов подкожное, внутрибрюшинное, внутривенное и даже внутрижелудочковое введение мелатонина приводило к уменьшению йодконцентрирующей функции щитовидной железы.

Подсадка эпифиза к надпочечникам, не влияя на состояние пучковой и сетчатой зон коры, почти вдвое увеличивала размеры клубочковой зоны, что свидетельствует о непосредственном действии продуктов эпифиза на клетки, вырабатывающие минералокортикоиды. Более того, из эпифиза было выделено вещество (1-мет-окси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин), стимулирующее секрецию альдостерона и поэтому получившее название адреногломерулотропин. Однако вскоре были получены данные, отрицающие физиологическую роль этого соединения и даже ставящие под сомнение само существование специфического адреногломерулотропного фактора эпифиза.

Имеются сообщения о том, что удаление эпифиза снижает функциональную активность околощитовидных желез. Существуют и противоположные наблюдения. Результаты исследования влияния эпифиза на эндокринную функцию поджелудочной железы в основном оказываются отрицательными.

В настоящее время остается еще много нерешенных вопросов, касающихся, в частности, характера продуцируемых этой железой соединений. Меньше всего вызывает сомнения влияние эпифиза на секрецию тропных гормонов гипофиза, но нельзя исключить возможность непосредственного его воздействия на периферические эндокринные железы и другие органы. По-видимому, под действием стимулов внешней среды эпифиз продуцирует не одно, а несколько соединений, попадающих преимущественно в кровь. Эти вещества модулируют активность моноаминергических нейронов в центральной нервной системе, контролирующих выработку либеринов и статинов определенными структурами мозга и тем самым влияющих на синтез и секрецию тропных гормонов гипофиза. Влияние эпифиза на гипоталамические центры носит преимущественно тормозной характер.

[1], [2], [3], [4]