Циклоспорин

Циклоспорин, благодаря своим липофильным свойствам, обладает способностью к диффузии в цитоплазму через клеточную мембрану, где связывается со специфическими 17кД белками (пептидил-пропил цистрансизомеразы), получившими название «циклофилины». Это семейство ферментов (которые также известны как ротамазы) играет важную роль к реализации функциональной активности многих клеток. Присутствие циклофилинов не только в лимфоцитах, но и в различных клетках, не обладающих иммунной активностью, позволяет объяснить некоторые токсические аффекты препарата, но не причины специфического влиянии циклоспорина на синтез цитокинов. Кроме того, циклоспорин влияет на функциональную активность нескольких ядерных белков (NF-АТ, АР-3, NF-кВ), принимающих участие в регуляции транскрипции генов, цитокинов. Циклоспорин связывается с каталитической субъединицей серин / треонин фосфатазы (кальцинейрин), которая функционирует как Са и кальмодуллинзависимый комплекс.

Основные клетки-мишени для циклоспорина - СD4 Т(хелперы)-лимфоциты, активация которых лежит в основе развития иммунного ответа. При этом высокую эффективность и низкую токсичность циклоспорина определяет его способность селективно блокировать ранние этапы кальций-зависимой Т-клеточной активации, опосредуемой ТКР-комплексом, и тем самым прерывать процесс трансдукции активационного сигнала, не влияя на более поздние этапы дифференцировки клеток. Установлено, что циклоспорин селективно ингибирует экспрессию генов (с-mус, srs), принимающих участие в ранней активации Т-лимфоцитов, и транскрипцию иРНК некоторых цитокинов, в том числе ИЛ-2. ИЛ-3, ИЛ-4, ИФ-у. Важная точки приложения циклоспорина - частичное блокирование экспрессии мембранных ИЛ-2 рецепторов на Т-лимфоцитах. Всё это приводит к замедлению пролиферации СD4 Т-лимфоцитов, опосредуемому паракринными и аутокриниыми эффектами этих цитокинов. Подавление синтеза цитокинов активированными С04 Т-лимфоцитами, в свою очередь, ведёт к супрессии цитокинзависимой пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов и оказывает опосредованное влияние на функциональную активность других клеток иммунной системы, принимающих в реализации ее функциональной активности: В-лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитирующих клеток и других антиген-представляющих клеток (АПК), тучных клеток, эозинофилов. естественных киллерных клеток. Более того, есть данные, свидетельствующие о способности циклоспорина напрямую подавлять активацию В-лимфоцитов, ингибировать хемотаксис мононуклеарных фагоцитов, синтез ФНО-а, в меньшей степени ИЛ-1, и подавлять экспрессию антигенов класса II ГКГ на мембранах АПК. Последнее, вероятно, в большей степени связано с влиянием циклоспорина на синтез ИФН-у, ИЛ-4 и ФИО, чем с прямым действием препарата на клеточные мембраны.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]