Синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатии (IPEX)

Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy, X-Linked - IPEX) является редким тяжелым заболеванием. Впервые он описан более 20 лет назад в большой семье, где было выявлено сцепленное с полом наследование.

Патогенез Х-сцепленного синдрома иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии

Было показано, что IPEX развивается в результате нарушения регуляции функций CD4+ клеток в виде повышения активности Т-клеток и гиперпродукции цитокинон. Моделью IPEX являются «Scurfy» мыши (sf). Заболевание у них является Х-сцепленным и характеризуется поражением кожи, задержкой развития, прогрессирующей анемией, тромбоцитопенией, лейкоцитозом, лимфаденопатией, гипогонадизмом, инфекциями, диареей, кишечными кровотечениями, кахексией и ранней гибелью. При иммунологических исследованиях выявлены повышение активности CD4+ клеток, гиперпродукция цитокинов (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, и TNF-a). В 2001 у мышей была выявлена мутация гена f0хр3. Этот ген кодирует протеин - scurfin, участвующий в регуляции транскрипции генов.

Ген f0xp3, ответственный за развитие IPEX картирован на Xp11.23-Xq13.3 недалеко от гена WASP. Он специфически экпрессируется СD4+СD25+ регуляторными Т-клетками. У пациентов с IPEX выявлены мутации этого гена.

В норме аутореактивные Т- и В-клетки подвергаются клепальной элиминации в процессе созревания. Наряду с пассивными механизмами аутотолерантности в этом процессе участвуют регуляторные CD4+ Т-клетки (Тя клетки), которые поддерживают периферическую аутотолерантность супрессируя активацию и экспансию аутореактивных Т-лимфоцитов. Большинство, CD4+ Тr клеток конституционально экспрессирует CD25.

f0xp3 ген, кодирующий scurfin протеин, который тормозит транскрипцию специфически экспрессируется на CD25+ CD4+ r-клетках в тимусе и на периферии. CD25+ CD4+ Tr клетки являются популяцией функционально зрелых лимфоцитов, распознающих широкий спектр «собственных» и «чужеродных» антигенов. Отсутствие Тr в тимусе ведет к развитию аутоиммунных заболеваний. Показано, что CD25+ CD4+ Т-клетки периферической крови экспрессируют f0xp3 и способны супрессировать активацию и экспансию других Т-клеток. Активация CD25-CD4+ T клеток посредством стимуляции TCR индуцирует экспрессию f0xp3, a f0xp3+ CD25- СD4+ Т клетки обладают такой-же супрессорной активностью, как CD25+CD4+ TrCD25- Tr клетки могут становиться CD25+ после стимуляции антигеном.

Симптомы Х-сцепленного синдрома иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии

Основными симптомами Х-сцепленного синдрома иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии являются эдокринопатии, целиак-негативная энтеропатия, экзема, аутоиммунная гемолитическая анемия. Клинические проявления развиваются, как правило, в перинатальном периоде или первые месяцы жизни. Описаны единичные случаи «позднего начала» IPEX (после первого года жизни и даже у взрослых).

Обычно первыми симптомами  Х-сцепленного синдрома иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии являются сахарный диабет 1 типа и энтеропатия, представленная секреторной диареей или илеусом. У пациентов с диабетом, несмотря на применение инсулина трудно достичь состояния эугликемии. Причиной диабета при IPEX является разрушения островковых клеток вследствие воспаления, а не их агенезия, как предполагалось ранее. Диарея иногда развивается до начала кормления, и всегда нарастает на фоне кормления, часто приводя к невозможности применения энтерального питания. Применение аглиадиновой диеты в большинстве случаев неэффективно. Нередко диарея сопровождается кишечными кровотечениями.

Другие клинические симптомы  Х-сцепленного синдрома иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии проявляются преимущественно у пациентов, старше трех лет. Как уже было указано выше, они включают экзему (эксфолиативный или атонический дерматит), тромбоцитопению, Кумбс-позитивную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, лимфаденопатию, гипотиреоз. У больных, не страдающих сахарным диабетом, часто развивается полиартрит, астма, язвенный колит, мембраноэная гломерулонефропатия и интерстициальный нефрит, саркоидоэ, периферическая полинейропатия.

Инфекционные проявления (сепсис, в том числе катетер-ассоциированный, перитонит, пневмонии, септический артрит) не всегда являются осложнением иммуносупрессивной терапии. Основными возбудителями инфекций являются Enterococcus и Staphylococcus aureus. Причинами повышенной склонности к инфекциям могут быть иммунная дисрегуляция и/или нейтроппения. Наличие энтеропатии и поражения кожи способствуют инфицированию.

Задержка роста может начаться антенатально, и кахексия является частым признаком синдрома IPEX. Ока развивается вследствие нескольких причин: энтеропатии, плохо контролируемого сахарного диабета, повышенного высвобождения цитокинов.

Наиболее частыми причинами гибели пациентов являются кровотечения, сепсис, неконтролируемая диарея и осложнения сахарного диабета. Фатальные исходы нередко ассоциированы с вакцинацией, вирусными инфекциями и другими экзогенными иммуностимулирующими воздействиями.

Лабораторные показатели Х-сцепленного синдрома иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии

Соотношение CD4+/CD8+ субпопуляций Т-лимфоцитов периферической крови нормально у большинства пациентов. Количество HLA-DR+ и CD 25+ Т-клеток повышено. Пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены слегка понижен или нормален. Стимуляция лимфоцитов митогенами in vitro приводит к повышенной экспрессии IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и пониженной экспрессии INF-y. У большинства пациентов концентрации сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM-нормальны, только в единичных случаях выявлена гипогаммаглобулинемия, пониженная продукция специфических антител после вакцинации, и снижение пролиферативной активности Т-клеток. Концентрация IgE повышена. Часто выявляется эоэинофилия. Аутоантитела обнаружены у большинства пациентов, это антитела к островковым клеткам поджелудочной железы, инсулину, декарбоксилззе глютаминовой кислоты (glutamic acid decarboxylase - GAD), гладкой мускулатуре, эритроцитам, интестинальному эпителию, глиадину, антигенам почек, тиреоидным гормонам, кератиноцитам.

При гистологическом исследовании выявляется атрофия слизистой кишечника, инфильтрация собственной пластинки и подслизистого слоя воспалительными клетками. Воспалительная инфильтрация присутствует во многих органах. В поджелудочной железе - очаги воспаления и уменьшение количества или отсутствие островковых клеток; в печени - холестаз и жировая дистрофия; в коже - инфильтрация иммунными клетками и изменения характерные для псориаформной дисплазии; в почках - тубулоинтерстициальный нефрит, фокальная тубулярная аплазия, мембранозная гломерулопатия и гранулярные иммунные депозиты в базальных мембранах клубочков и канальцев.

Лечение Х-сцепленного синдрома иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии

Постоянная иммуносупрессивная терапия, включающая циклоспорин А, такролимус, кортикостероиды, инфликсимаб и ритуксимаб оказывает положительный эффект у части больных. Длительное применение такролимуса ограничено в связи с токсичностью. В большинстве случаев, несмотря на лечение, заболевание продолжает неуклонно прогрессировать.

Трансплантация стволовых клеток была выполнена всего нескольким пациентам, и имеющиеся результаты не позволяют судить об ее эффективности при IРЕХ синдроме.