Паращитовидные железы

Эмбриогенез паращитовидных желез

Паращитовидные железы развиваются из эпителия парных III и IV жаберных карманов. На 7-й неделе развития эпителиальные зачатки телец обособляются от стенок жаберных карманов и в процессе роста перемешаются в каудальном направлении. В дальнейшем формирующиеся паращитовидные железы занимают постоянное для них положение на задних поверхностях правой и левой долей щитовидной железы.

[7], [8], [9], [10], [11], [12],

Сосуды и нервы паращитовидных желез

Кровоснабжение паращитовидных желез осуществляется ветвями верхних и нижних щитовидных артерий, а также пищеводными и трахеальпыми ветвями. Венозная кровь оттекает по одноименным венам. Иннервация околощитовидных желез аналогична иннервации щитовидной железы.

Возрастные особенности паращитовидных желез

Суммарная масса паращитовидных желез у новорожденного колеблется от 6 до 9 мг. В течение первого года жизни их общая масса увеличивается в 3-4 раза, к 5 годам она еще удваивается, а 10 годам утраивается. После 20 лет общая масса четырех паращитовидных желез достигает 120-140 мг и остается постоянной до глубокой старости. Во все возрастные периоды масса паращитовидных желез у женщин несколько больше, чем у мужчин.

Обычно у человека две пары околощитовидных желез (верхняя и нижняя), располагающиеся на задней поверхности щитовидной железы, вне ее капсулы, около верхнего и нижнего полюсов. Однако число и локализация околощитовидных железмогут варьировать; иногда обнаруживают до 12 околощитовидных желез. Они могут располагаться в ткани щитовидной и вилочковой желез, в переднем и заднем средостении, в перикарде, позади пищевода, в области бифуркации сонной артерии. Верхние околощитовидные железы имеют форму уплощенного овоида, нижние - шаровидную. Их размеры составляют примерно от 6x3 до 4x1,5 - 3 мм, общая масса от 0,05 до 0,5 г, цвет красноватый или желтовато-коричневый. Кровоснабжение околощитовидных желез осуществляется в основном ветвями нижней щитовидной артерда, венозный отток происходит через вены щитовидной железы, пищевода и трахеи. Иннервируются околощитовидные железы симпатическими волокнами возвратного и верхнего гортанного нервов, парасимпатическая иннервация осуществляется блуждающими нервами. Околощитовидные железы покрыты тонкой соединительнотканной капсулой; отходящие от нее перегородки проникают внутрь желез. В них располагаются кровеносные сосуды и нервные волокна. Паренхима околощитовидных желез состоит из паратиреоцитов, или главных клеток, среди которых по степени окрашиваемости различают гормонально-активные светлые или блестящие, а также покоящиеся темные клетки. Главные клетки формируют гроздья, тяжи и скопления, а у пожилых - и фолликулы с коллоидом в полости. У взрослых людей появляются клетки, располагающиеся главным образом по периферии околощитовидных желез, окрашивающиеся эозином, - эозинофильные или оксифильные клетки, которые являются дегенерирующими главными клетками. В околощитовидных железах можно обнаружить и переходные формы между главными и оксифильными клетками.

Первые успехи в выяснении вопросов синтеза, расшифровке структуры, изучения обмена паратгормона были достигнуты после 1972 г.. Паратгормон - это одноцепочечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, лишенный цистеина, с молекулярной массой примерно 9500 дальтон, образуется в околощитовидных железах из биопредшественника - пропаратгормона (проПТГ), имеющего 6 дополнительных аминокислот на NH₂-концe. ПроПТГ синтезируется в главных клетках околощитовидных желез (в их гранулярном эндоплазматическом ретикулуме) и в процессе протеолитического расщепления в аппарате Гольджи превращается в паратгормон. Биологическая активность его существенно ниже активности ПТГ. По-видимому, проПТГ в крови здоровых людей отсутствует, однако при патологических состояниях (при аденоме околощитовидных желез) он может секретировать в кровь наряду с ПТГ. Недавно был обнаружен предшественник проПТГ - препроПТГ, содержащий дополнительно 25 аминокислотных остатков на NH2-конце. Таким образом, препроПТГ содержит 115 аминокислотных остатков, проПТГ - 90 и ПТГ - 84.

Сейчас полностью установлена структура бычьего и свиного паратгормона. Выделен паратгормон человека из аденом околощитовидных желез, но структура его расшифрована лишь частично. В структуре паратгормона имеются различия, однако паратгормон животных и человека проявляют перекрестную иммунореактивность. Полипептид, состоящий из первых 34 аминокислотных остатков, практически сохраняет биологическую активность природного гормона. Это позволяет допустить, что оставшиеся почти % молекулы на карбоксильном конце не имеют прямого отношения к основным эффектам паратгормона. Определенную биологическую и иммунологическую активность паратгормона проявляет также его 1-29-й фрагмент. Иммунологическим действием обладает и биологически неактивный фрагмент 53-84, т. е. эти свойства паратгормона проявляют не менее 2 участков его молекулы.

Циркулирующий в крови паратгормон гетерогенен, отличается от нативного гормона, секретируемого околощитовидными железами. Выделяют по крайней мере три различных вида паратгормона в крови: интактный паратгормон с молекулярной массой 9500 дальтон; биологически неактивные вещества из карбоксильной части молекулы паратгормона с молекулярной массой 7000-7500 дальтон; биологически активные вещества с молекулярной массой около 4000 дальтон.

В венозной крови обнаружены еще более мелкие фрагменты, что указывает на их образование на периферии. Основными органами, в которых происходит образование фрагментов паратгормона, являются печень и почки. Фрагментирование паратгормона в этих органах увеличено при патологии печени и хронической почечной недостаточности (ХПН). В этих условиях фрагменты паратгормона сохраняются в кровотоке значительно дольше, чем у здоровых людей. Печень поглощает преимущественно интактный паратгормон, но не удаляет из крови ни карбоксилтерминальных, ни аминотерминальных фрагментов паратгормона. Ведущую роль в метаболизме паратгормона играют почки. На их долю приходится почти 60 % метаболического клиренса карбоксилтерминального иммунореактивного гормона и 45 % аминотерминального фрагмента паратгормона. Основной областью метаболизма активного аминотерминального фрагмента паратгормона являются кости.

Обнаружена пульсирующая секреция паратгормона, наиболее интенсивная в ночные часы. Через 3-4 ч от начала ночного сна его содержание в крови в 2,5-3 раза превышает средний дневной уровень.

Главной функцией паратгормона является поддержание гомеостаза кальция. Вместе с тем кальций сыворотки (общий и особенно ионизированный) является основным регулятором секреции паратгормона (снижение уровня кальция стимулирует секрецию   паратгормона, повышение - подавляет), т. е. регуляция осуществляется по принципу обратной связи. В условиях гипокальциемии усиливается превращение проПТГ в   паратгормон. В высвобождении паратгормона важную роль играет и содержание магния в крови (его повышенный уровень стимулирует, а пониженный - подавляет секрецию паратгормона). Основными мишенями паратгормона являются почки и кости скелета, однако известно влияние паратгормона на адсорбцию кальция в кишечнике, толерантность к углеводам, уровень липидов в сыворотке крови, его роль в развитии импотенции, кожного зуда и т. д.

Для характеристики воздействия паратгормона на кости необходимо привести краткие сведения о строении костной ткани, особенностях ее физиологической резорбции и ремоделирования.

Известно, что основная масса имеющегося в организме кальция (до 99 %) содержится в костной ткани. Поскольку он находится в кости в виде фосфорно-кальциевых соединений, % суммарного содержания фосфора также обнаруживается в костях. Их ткань, несмотря на кажущуюся статичность, постоянно ремоделируется, активно васкуляризируется и обладает высокими механическими свойствами. Кость - динамичное «депо» фосфора, магния и других соединений, необходимых для поддержания гомеостаза в минеральном обмене. В ее структуру входят плотные минеральные компоненты, находящиеся в тесной связи с органическим матриксом, который состоит на 90-95 % из коллагена, небольших количеств мукополисахаридов и неколлагеновых белков. Минеральная часть кости состоит из гидроксиапатита - его эмпирическая формула Са10(Р04)6(ОН)2 - и аморфного фосфата кальция.

Кость формируется остеобластами, происходящими из недифференцированных клеток мезенхимы. Это мононуклеары, участвующие в синтезе компонентов органического матрикса кости. Они располагаются в монослое на костной поверхности и тесно контактируют с остеоидом. Остеобласты ответственны за отложение остеоида и его последующую минерализацию. Продуктом их жизнедеятельности является щелочная фосфатаза, содержание которой в крови является косвенным показателем их активности. Окруженные минерализованным остеидом, некоторые остеобласты превращаются в остеоциты - мононуклеары, цитоплазма которых образует канальцы, связанные с канальцами соседних остеоцитов. Они не участвуют в ремоделировании кости, но вовлекаются в процесс перилакунарной деструкции, что имеет важное значение для быстрой регуляции уровня кальция в сыворотке крови. Резорбция кости осуществляется остеокластами - гигантскими полинуклеарами, образующимися, по-видимому, при слиянии мононуклеарных макрофагов. Предполагается также, что предшественниками остеокластов могут быть кроветворные стволовые клетки костного мозга. Они подвижны, образуют в контакте с костью слой, располагающийся в участках ее наибольшей резорбции. Благодаря выделению протеолитических ферментов и кислой фосфатазы остеокласты вызывают деградацию коллагена, разрушение гидроксиапатита и выведение минералов из матрикса. Вновь формирующаяся слабо минерализованная костная ткань (остеоид) резистентна к остеоклас-тической резорбции. Функции остеобластов и остеокластов независимы, но согласованы между собой, что приводит к нормальному ремоделированию скелета. Рост кости в длину зависит от эн-хондрального окостенения, рост в ширину и толщина ее - от периостального окостенения. Клинические исследования с ⁴⁷Са показали, что каждый год обновляется до 18 % от общего содержания кальция в скелете. При повреждении костей (переломы, инфекционные процессы) измененная кость резорбируется и формируется новая кость.

Комплексы клеток, участвующие в локальном процессе резорбции и формообразования кости, называются основными многоклеточными единицами ремоделирования (ВМИ - Basic multicellular unit). Они регулируют локальную концентрацию кальция, фосфора и других ионов, синтез органических компонентов кости, в частности коллагена, его организацию и минерализацию.

Основным действием паратгормона в костях скелета является усиление процессов резорбции, затрагивающей и минеральные, и органические компоненты костной структуры. Паратгормон способствует росту остеокластов и их активности, что сопровождается усиленным остеолитическим действием, и увеличению резорбции кости. При этом растворяются кристаллы гидроксиапатита с выделением в кровь кальция и фосфора. Именно этот процесс является основным механизмом повышения уровня кальция в крови. Он слагается из трех компонентов: мобилизация кальция из перилакунарной кости (глубокие остеоциты); пролиферация остеопрогенераторных клеток в остеокласты; поддержание постоянного уровня кальция в крови путем регуляции его выделения из кости (поверхностные остеоциты).

Таким образом, паратгормон первоначально повышает активность остеоцитов и остеокластов, усиливая остеолиз, вызывая повышение уровня кальция в крови и усиление выделения с мочой его и оксипролина. Это первый, качественный, быстрый эффект паратгормона. Второй эффект действия паратгормона на кости - количественный. Он связан с увеличением пула остеокластов. При активном остеолизе возникает стимул к усиленному размножению остеобластов, активируется и рассасывание, и формообразование кости с преобладанием резорбции. При избытке паратгормона наступает отрицательный костный баланс. Это сопровождается избыточным выделением оксипролина - продукта деградации коллагена и сиаловых кислот, входящих в структуру мукополисахаридов. Паратгормон активизирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Повышенная экскреция цАМФ с мочой после введения паратгормона может служить показателем тканевой чувствительности к нему.

Наиболее важным воздействием паратгормона на почки является его способность уменьшать реабсорбцию фосфора, увеличивая фосфатурию. Механизм уменьшения в разных отделах нефрона различен: в проксимальном отделе этот эффект паратгормона обусловлен увеличением проницаемости и происходит при участии цАМФ, в дистальном - не зависит от цАМФ. Фосфатурический эффект паратгормона изменяется при дефиците витамина D, метаболическом ацидозе и уменьшении содержания фосфора. Паратгормоны несколько увеличивают суммарную канальцевую реабсорбцию кальция. При этом он уменьшает ее в проксимальных и увеличивает в дистальных отделах. Последнее имеет доминирующее значение - паратгормон снижает клиренс кальция. Паратгормон уменьшает канальцевую реабсорбцию натрия и его бикарбоната, чем может объясняться развитие ацидоза при гиперпаратиреозе. Он повышает образование в почках 1,25-диоксихолекальциферола 1,25(OH₂)D₃ - активной формы витамина D₃. Это соединение увеличивает реабсорбцию кальция в тонкой кишке, стимулируя в ее стенке активность специфического кальцийсвязывающего белка (Ca-binding protein, CaBP).

Нормальный уровень паратгормона составляет в среднем 0,15-0,6 нг/мл. Он варьирует в зависимости от возраста и пола. Среднее содержание паратгормона в крови людей в возрасте 20-29 лет (0,245±0,017) нг/мл, 80-89 лет - (0,545±0,048) нг/мл; уровень паратгормона у 70-летних женщин - (0,728±0,051) нг/мл, у мужчин того же возраста - (0,466±0,40) нг/мл. Таким образом, содержание паратгормона с возрастом увеличивается, но в большей мере у женщин.

Как правило, для дифференциальной диагностики гиперкальциемий следует использовать несколько различных тестов.

Приводим разработанную нами клинико-патогенетическую классификацию, основанную на классификации О. В. Николаева и В. Н. Таркаевой (1974).

Клинико-патогенетическая классификация заболеваний, связанных с нарушение секреции паратгормона и цувствительности к нему

Гиперпаратиреоз  первичный

1. По патогенезу:
   • гиперфункционирующая аденома (аденомы);
   • гиперплазия ОГДЖ;
   • гиперфункционирующая карцинома околощитовидных желез;
   • множественная эндокринная неоплазия I типа с гиперпаратиреозом (синдром Вермера);
   • множественная эндокринная неоплазия II типа с гиперпаратиреозом (синдром Сиппла).
2. По клиническим особенностям:
   • костная форма:
     • остеопоротическая,
     • фиброзно-кистозный остеит,
     • «педжетоидная»;
   • висцеропатическая форма:
     • с преимущественным поражением почек,  желудочно-кишечного тракта, нервно-психической сферы;
   • смешанная форма.
3. По течению:
   • острый;
   • хронический.

Гиперпаратиреоз  вторичный (вторичная гиперфункция и гиперплазия околощитовидных желез при длительной гипокальциемии и гиперфосфатемии)

1.   Почечная патология:
   • хроническая почечная недостаточность;
   • тубулопатия (типа Олбрайта-Фанкони);
   • почечный рахит.
2.   Кишечная патология:
   • синдром нарушенного кишечного всасывания.
3. Костная патология:
   • остеомаляция сенильная;
   • пуэрперальная;
   • идиопатическая;
   • болезнь Педжета.
4. Недостаточность витамина D:
   • заболевания почек;
   • печени;
   • наследственные ферментопатии.
5. Злокачественные заболевания: миеломная болезнь.

Гиперпаратиреоз  третичный

1. Автономно функционирующая аденома (аденомы) околощитовидных желез, развивающаяся на фоне длительно существующего вторичного гиперпаратиреоза.

Псевдогиперпаратиреоз

1. Продукция паратгормона опухолями непаратиреоидного происхождения.

Гормонально-неактивные   кистозные и  опухолевые  образования околощитовидных желез

1. Киста.
2. Гормонально-неактивные опухоли или карцинома.

Гипопаратиреоз

1. Врожденное недоразвитие или отсутствие околощитовидных желез.
2. Идиопатический, аутоиммунного генеза.
3. Послеоперационный, развившийся в связи с удалением околощитовидных желез.
4. Послеоперационный в связи с нарушением кровоснабжения и иннервации.
5. Лучевые повреждения, экзогенные и эндогенные (дистанционная лучевая терапия, лечение заболевания щитовидной железы радиоактивным йодом).
6. Повреждения околощитовидных желез при кровоизлиянии, инфаркте.
7. Инфекционные повреждения.

Псевдогипопаратиреоз

• I тип - нечувствительность органов-«мишеней» к паратгормону, зависимая от аденилатциклазы;
• II тип - нечувствительность органов-«мишеней» к паратгормону, независимая от аденилатциклазы, возможно, аутоиммунного генеза.

Псевдопсевдогипопаратиреоз

Наличие соматических признаков псевдогипопаратиреоза у здоровых родственников в семьях больных псевдогипопаратиреозом без характерных биохимических нарушений и без тетании.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]