Врождённый дискератоз: причины, симптомы, диагностика, лечение

Первое описание врождённого (конгенитального) дискератоза (Dyskeratosis congenita) выполнено дерматологом Цинссером в 1906 г., а в 30-х гг. оно было дополнено также дерматологами Колем и Энгманом, поэтому другое название этой редкой формы наследственной патологии - «синдром Цинссера-Коля-Энгмана».

Дискератоз врожденный (син. синдром Цинссера-Энгмана-Коула) - редкое заболевание. наследуемое в большинстве случаев Х-сцепленно рецессивно, патологический ген локализован в Xq28.

Симптомы врождённого (конгенитального) дискератоза

Основными клиническими симптомами являются пойкилодермия, дистрофические изменения ногтей, лейкоплакия на слизистых оболочках полости рта и половых органов. Нередко наблюдаются кератоз ладоней и подошв, дефекты волос, зубов, костной и мышечной тканей, глаз и других органов. Имеются изменения крови, сходные с анемией Фанкони и связанные с гипоплазией костного мозга. Повышена склонность к развитию злокачественных опухолей, в том числе в зоне лейкоплакий. Болеют чаще лица мужского пода. Причина заболевания неизвестна. Имеются данные о нарушении процессов клеточного деления, хромосомной нестабильности с повышенным обменом сестринских хроматид, встречаются разрывы в локусах 2q33 и 8q22, что позволяет предположить локализацию онкогена в этих точках.

Имеются данные о дефектах стволовых клеток в костном мозге, неполноценном иммунном ответе.

Классическая диагностическая триада врождённого дискератоза состоит из следующих симптомов: ретикулярной гиперпигментации кожи лица, шеи и надплечий, дистрофии ногтей и лейкоплакии слизистых. Всего описано около 200 случаев врождённого дискератоза. Три четверти случаев наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу, остальные - аутосомно-рецессивные или аутосомно-доминантные. Соответственно типам наследования соотношение мужчин и женщин составляет 4,7:1. Интересно, что случаи аутосомно-рецессивного и аутосомно-доминантного наследования на самом деле могут представлять собой случаи Х-сцепленного наследования с несимметричной инактивацией Х-хромосомы у женщин-носительниц, когда активна только Х-хромосома, несущая мутацию гена врождённого дискератоза. Один из генов конгенитального дискератоза картирован в области Xq28 и получил название дискерина. Постулирована роль дискерина в ингибировании апоптоза экспрессирующих его клеток.

Необходимо отметить поразительный разброс в возрасте установления диагноза. В целом создаётся впечатление, что аутосомно-доминантный вариант врождённого дискератоза протекает мягче, чем Х-сцепленный и аутосомно-рецессивный.

Примерно у 85% больных развивается апластическая анемия - таким образом, врождённый дискератоз выступает второй по частоте после анемии Фанкони конституциональной формой костномозговой недостаточности. Изменения кожи и ее придатков чаще всего обнаруживаются в первые 10 лет жизни, причём особенно типичны изменения ногтей: сначала они становятся ломкими, приобретают продольную исчерченность и становятся похожими на ногти, поражённые грибком. С возрастом изменения ногтей прогрессируют и зачастую во вторую декаду жизни отдельные ногтевые пластинки полностью исчезают, особенно это характерно для V пальцев ступней. Ретикулярная депигментация носит вариабельный характер - от эфемерного сероватого сетчатого рисунка кожи до крупных, диаметром около 4-8 мм, участков депигментации на тёмном гиперпигментированном фоне. Особенно ярко проявляется ретикулярная депигментация в области шеи и груди. Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта чаще появляется во второй декаде жизни. Характерная черта всех кожных проявлений врождённого дискератоза - их усугубление с возрастом. Как правило, признаки эктодермальной дисплазии появляются на несколько лет раньше развития цитопении, иногда диагноз врождённого дискератоза устанавливается уже после появления гематологических изменений, хотя ретроспективный анализ чаще всего позволяет выявить более раннюю манифестацию других характерных признаков. Следует отметить, что описаны и случаи появления характерных кожных изменений уже после развития апластической анемии. Помимо классической диагностической триады у больных врожденным  дискератозом описано множество аномалий производных эктодермы, порой дающих весьма причудливые клинические сочетания, приводящие больных к врачам самых разных специальностей.

Средний возраст установления диагноза аплазии кроветворения при врождённом дискератозе составляет около 8 лет, примерно совпадая с возрастом манифестации панцитопении при анемии Фанкони. Самые частые первые клинические симптомы - это повторные носовые кровотечения вследствие прогрессирующей тромбоцитопении, которая предшествует появлению анемии и нейтропении зачастую на несколько лет. Гематологические характеристики апластической анемии при врождённого дискератозе не имеют каких-либо специфических черт - наряду с панцитопенией выявляются макроцитоз и повышение концентрации Hb F. Если исследование костного мозга выполнено в ранней фазе болезни, клеточность его может быть повышена, но в дальнейшем, с нарастанием цитопении, клеточность костного мозга неизбежно падает.

При врождённом дискератозе поражаются производные всех 3 зародышевых листков - энто-, мезо- и эктодермы. Среди аномалий, описанных при врождённого дискератозе, интересно отметить тяжёлый прогрессирующий иммунодефицит, иногда сочетающийся с гипоплазией мозжечка (синдром Hoyeraall-Hreidarsson), склонность к развитию цирроза и фиброза печени и лёгких, а также предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Злокачественные опухоли зарегистрированы более чем у 20 больных врождённым дискератозом, чаще всего поражались полость ротоглотки и ЖКТ, по гистологическому типу преобладали аденокарциномы и чешуйчатоклеточные карциномы.

В отличие от анемии Фанкони, исследования чувствительности к бифункциональным кластогенам клеток больных врождённым дискератозом всех типов наследования (диэпоксибутану, митомицину или нитроген-мустарду) не выявляют повышенного числа хромосомных аномалий, что позволяет чётко дифференцировать эти 2 заболевания, иногда фенотипически похожих. Консервативное лечение костномозговой недостаточности при врождённого дискератозе весьма затруднительно и до настоящего времени малоперспективно. У некоторых пациентов транзиторного улучшения кроветворения можно добиться с помощью андрогенов.

Патоморфология. Выявляют небольшое истончение эпидермиса, нерезко выраженный гиперкератоз, неравномерность пигментации базального слоя, в дерме - увеличение количества меланофагов, которые чаше локализуются периваскулярно в сосочковом и верхней части сетчатого слоя, иногда встречаются и в подкожной клетчатке.

В верхней части дермы отмечаются полосовидные или очаговые инфильтраты лимфогистиоцитарного характера. В.Г. Коляденко и соавт. (1979) отметили нарушение структуры коллагеновых волокон в виде их гомогенизации, фрагментацию эластических волокон.

Лечение врожденного дискератоза

Опыт аллогенной трансплантации костного мозга при врождённом дискератозе противоречив: приживления трансплантата удаётся добиться у подавляющего большинства больных, однако аномально высокая смертность от РТПХ, веноокклюзивной болезни печени, почек и лёгких ограничивает применение этого метода. По всей вероятности, высокодозная радиохимиотерапия и реакция «трансплантат против хозяина» ускоряют естественную эволюцию поражённых производных мезо- и энтодермы, поскольку у больных с врождённым дискератозом случаи веноокклюзивной болезни и идиопатического цирроза печени, равно как и идиопатической интерстициальной пневмонии, описаны как варианты естественной эволюции болезни и вне контекста аллогенной ТКМ. Ещё одно препятствие на пути успешной трансплантации костного мозга кроется в возможном использовании в качестве донора сиблинга, также страдающего врождённым дискератозом, у которого симптомы заболевания ещё не выявляются.

[1], [2]