В-клеточные лимфомы кожи: причины, симптомы, диагностика, лечение

В-клеточные лимфомы кожи составляют примерно 25 % всех лимфопролиферативных процессов в этом органе, и, что очень существенно, первичные В-клеточные лимфомы кожи характеризуются относительно благоприятным течением в отличие от нодальных аналогов. В-лимфомы развиваются из лимфоцитов В-ряда и в большинстве своем отражают цитологические характеристики плазматических клеток и клеток герминативного ряда - центроцитов и центробластов. Это связано с тем, что в ходе развития В-лимфоцита из стволовой клетки имеют место две различные антигензависимые В-клеточные реакции. В одной они трансформируются в иммунобласты - лимфоплазмоцитоидные клетки - плазматические клетки, определяя плазмоклеточную реакцию. Другая антигениндуцирующая реакция системы В-клеток, являющаяся общей центральной, в которой индуцируются центробласты - центроциты - клетки памяти (В2).

Клинические варианты В-лимфом разнообразны. Темпы роста опухоли и ее склонность к метастазированию непосредственно зависят от морфологического типа опухоли, в частности от степени дифференцировки пролиферирующего клона лимфоцитов.

Причины и патогенез В-клеточных лимфом кожи. Как и при Т-клеточных лимфомах кожи, в основе В-клеточных лимфом кожи (ВКЛК) лежит пролиферация аномальных В-лимфоцитов.

При ВКЛК отмечается быстро прогрессирующее поражение кожи, лимфатических узлов и внутренних органов. Инфильтрат представлен В-лимфоцитами. В отличие от Т-лимфоцитов В-клетки не обладают эпидермотропизмом и поэтому находятся в основном в сетчатом слое дермы.

Симптомы В-клеточных лимфом кожи. По характеру и тяжести клинического течения выделяют три типа В-клеточных лимфом кожи.

Первый, низкой степени злокачественности, тип В-клеточной лимфомы кожи характеризуется относительно доброкачественным течением, возникает во всех возрастных группах, но часто встречается у лиц пожилого возраста. Клиническая картина представлена бляшечными и узловатыми элементами.

Узловатая форма В-клеточной лимфомы кожи характеризуется появлением одного или нескольких полушаровидных узлов без предшествующего образования пятен и бляшек. Узлы плотной консистенции, до 3 см и более в диаметре, имеют желтый или коричневатый цвет, гладкую поверхность, нередко покрыты телеангиэкгазиями. Зачастую такие узлы не подвергаются распаду, а регрессируют, оставляя после себя атрофию и гиперпигментацию. По мере прогрессирования процесса они резко увеличиваются в размерах. При бляшечной форме (первичном ретикулезе кожи) процесс начинается с появления пятен бурой или желто-розовой окраски, округлых очертаний с фолликулярным рисунком. Пятно постепенно инфильтрируется, превращаясь в бляшки с мелкопластинчатым шелушением. При выраженной инфильтрации кожи лица возможно развитие facies leonine. Субъективные ощущения при этом типе часто отсутствуют.

Второй, средней степени злокачественности, тип В-клеточных лимфом кожи протекает как ретикулосаркоматоза Готгрона. Клинически высыпания представлены несколькими крупными плотными узлами 3-5 см в диаметре, темно-красного или багрового цвета, со слабо выраженным шелушением. Заболевание достигает апогея через 2-5 лет от начала первых проявлений. Отмечается диссеминация узлов. Параллельно наблюдается проникновение злокачественных клеток в лимфатические узлы и внутренние органы.

Третий, высокой степени злокачественности, тип В-клеточных лимфом кожи встречается чаще у лиц старше 40 лет и характеризуется образованием узла (опухоли), расположенного глубоко в коже. Узел 3-5 см в диаметре имеет синюшно-багровый цвет, плотную консистенцию. Через 3-6 мес. наступает диссеминация процесса в виде многочисленных узлов и отмечается максимально выраженная малигнизация В-лимфоцитов. Наблюдается лимфаденапатия и распад опухолевых элементов. Продолжительность болезни - 1-2 года. Субъективные ощущения выражаются в виде слабого непостоянного зуда, болезненность в очагах поражения отсутствует.

Лимфома из клеток фолликулярного центра (син. фолликулярная лимфома) - первичная лимфома кожи.

Клинически лимфома из клеток фолликулярных центров проявляется одиночными, чаще множественными узлами или бляшками на коже головы, туловиша. Со временем элементы могут изъязвляться.

Патоморфология. В коже густой пролиферат располагается в нижних отделах дермы с распространением в подкожно-жировую ткань. Среди клеток пролиферата видны фолликулярные структуры со слабо выраженной или отсутствующей мантийной зоной. Четко отграниченная маргинальная зона, как правило, отсутствует. Фолликулы содержат центроциты и центробласты в различных соотношениях. В межфолликулярных зонах скопления реактивных мелких лимфоцитов, гистиоцитов с примесью некоторого количества эозинофилов и плазмоцитов. Фенотип: клетки опухоли демонстрируют пан-В-антигены CD19, CD20, CD79a, в некоторых вариантах CD10. Антитела к антигену CD21 выявляют фолликулярные дендритические клетки, что позволяет провести дифференцирковку с лимфоцитомой. Отсутствие экспрессии BCL-2 белка на клетках первичной В-лимфомы из клеток фолликулярных центров позволяет дифференцировать ее от системной лимфомы этого типа, клетки которой имеют BCL-2+ фенотип как результат транслокаиии t(14;18).

Иммуноцитома. Вторая по частоте посте лимфомы из клеток фолликулярного центра. Иммуноцитомы относятся к лимфомам низкой степени злокачественности.

По классификации ВОЗ - лимфоплазмоцитарная лимфома/иммуноцитома; по классификации EORTC - иммуноцитома/лимфома маргинальной зоны.

Клинически очаги поражения на коже при этих заболеваниях мало отличаются от типичных проявлений В-лимфом: появляются солитарные опухоли, обычно крупных размеров, синюшно-красного цвета, сферические, локализованные чаще в области нижних конечностей.

Патоморфология. В дерме крупноочаговые или диффузные пролифераты с распространением в гиподерму, в которых наряду с лимфоцитами имеется то или иное количество плазмоцитоидных и плазматических клеток, небольшое количество иммунобластов, макрофагов. Лимфоплазмоцитоидные клетки со скудной, резко базофильной цитоплазмой, эксцентрично расположенным ядром с крупнодисперсным хроматином. В ядрах плазмоцитоидных или плазматических клеток часто могут быть ПАС-+-включения в виде глобул (так называемые тельца Dutcher's). Иммуноцитохимически они соответствуют иммуноглобулинам, главным образом IgM-к. Фенотип: CD19+, СD02+, СD22+, СD79а-, CD5-, CD10-. Опухолевые клетки демонстрируют моноклональную экспрессию легких цепей иммуноглобулина IgM-к. Опухолевые очаги при вторичном поражении кожи имеют более распространенный и рассеянный характер, чем при первичной иммуноцитоме, гистологически в отличие от первичных иммуноцитом монотипичоские пролиферирующие клетки лимфоплазмоцитоидного характера распределяются по всему инфильтрату, в крови при системных процессах определяется повышенное содержание иммуноглобулинов (чаше IgM), парапротеинов, а также лейкемия (в 30-40 % случаев), обусловленная попаданием в периферическую кровь клеток лимфоплазмоцитоидного ряда из пораженных органов. Эти клетки имеют фенотипические маркеры: СD20+, CD45RO+. У больных системной лимфоплазмоцитоидной лимфомой нередко бывают аутоиммунные заболевания: болезнь Шегрена, тромбоцитопении, буллезный эпидермолиз, что следует также учитывать при дифференциальной диагностике первичных и вторичных процессов.

Плазмоцитома развивается из клеток, напоминающих плазматические клетки разной степени зрелости. В преобладающем большинстве случаев связана с миеломной болезнью. Экстртмедуллярная миелома кожи (плазмоцитома) в отличие от миеломной болезни протекает без специфического для данного заболевания поражения костного мозга, а также других органов, которые обычно вовлечены в системный процесс (селезенка, лимфатические узлы). Поражение кожи при экстрамедуллярных миеломах встречается в 4 % случаев. Первичная плазмоцитома кожи относится к В-лимфомам с относительно благоприятным клиническим течением. При отсутствии метастазирования с вовлечением костного мозга и гиперкальциемии продолжительность жизни у 40 % больных достигает 10 лет.

Клинически на коже появляются единичные или множественные узлы темно-красного цвета с синюшным оттенком, которые имеют склонность к изъязвлению. Опухоль состоит преимущественно из мономорфных, плотно прилежащих друг к другу комплексов зрелых плазматических клеток. В цитоплазме определяются ШИК-положительные, диастазорезистентные включения, которые особенно заметны при электронной микроскопии. Иммунобласты, плазмобласты, лимфоциты, как правило, отсутствуют. Иногда среди опухолевых клеток или в стенках сосудов отмечаются отложения амилоида. В ряде наблюдений описано наличие псевдоангиоматозных структур, содержащих эритроциты в лакунообразных образованиях без эндотелиальной выстилки. Методом прямой иммунофлюоресценции в цитоплазме клеток плазмоцитарного ряда выявляются иммуноглобулины. Фенотипическая характеристика плазмоцитомы: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; р63+. Генетическими исследованиями показано наличие моноклональной реаранжировки генов, кодирующих легкие и тяжелые цепи иммуноглобулинов.

Лимфома маргинальной зоны. По классификации ВОЗ - В-клеточная лимфома маргинальной зоны; по классификации EORTC - иммуноцитома/лимфома маргинальной зоны.

Лимфома маргинальной зоны развивается из лимфоцитов с цитологическими, иммунологическими и генетическими характеристиками лимфоцитов маргинальной зоны лимфатического узла. Встречается редко. По своим морфологическим свойствам клетки маргинальной зоны настолько схожи с моноцитоидными В-клетками, что К. Lennart и A. Feller (1992) включили лимфому из маргинальных клеток в лимфому из моноцитоидных В-клеток.

Клинически кожные проявления представлены папулезными, бляшечными или узловатыми элементами, обычно на конечностях или туловище.

Патоморфология. Клеточный пролиферат может быть поверхностным или глубоким, диффузным или нодулярным. Эпидермис, как правило, интактный и отделен от пролиферата узкой полоской коллагеновых волокон. Пролиферат содержит различное количество центроцитподобных клеток, лимфоплазмоцитоидных и плазматических клеток, единичные иммунобласты. Характерными признаками являются наличие реактивных герменативных центров, содержащих макрофаги, и колонизация фолликулярных структур неопластическими клетками маргинальной зоны. В случае высокого содержания плазматических клеток процесс очень трудно дифференцировать от иммуноцитомы. Фенотипическая характеристика В-лимфомы из маргинальных клеток следующая: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. В 40-65 % случаев определяется монотипная экспрессия легких цепей иммуноглобулинов. Положительная экспрессия bcl-2, за исключением клеток реактивных герментативных центров. У отдельных больных в опухолевых клетках обнаружен геном HHV-8 или Borrelia burgdorferi.

Лимфома мантийной зоны составляет около 4 % всех В-лимфом и приблизительно 1 % всех кожных лимфом. Считается доказанным, что опухоль состоит не из центроцитов герменативного центра, а из субпопуляции CD5+ клеток с признаками мантийных лимфоцитов. Как правило, кожа поражается вторично при развитии системного процесса. Вероятность возникновения первичной лимфомы остается под вопросом.

Клинические проявления в виде бляшек и узлов, чаще на лице, верхних конечностях, туловище.

Патоморфология. Выявляют мономорфные скопления мелких или среднего размера клеток с ядрами неправильной формы, иногда с перетяжками, мелкодисперсным хроматином и маленьким ядрышком. Цитоплазма клеток практически не определяется. Базофильные клетки типа центробластов и иммунобластов встречаются редко. Политипические бластные клетки (центробласты и иммунобласты) могут встречаться как остатки герменативных центров. Среди опухолевых клеток встречаются макрофаги, дендритические клетки фолликулярного центра, формирующие редкоячеистую сеть, и плазмобласты - предшественники реактивных плазматических клеток.

Фенотипическая характеристика В-лимфомы из мантийных клеток: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. Возможна дифференцировка с центробласт-центроцитарной лимфомой из клеток фолликулярного центра с помощью генотипирования. При лимфоме из мантийных клеток имеет место транслокация, которая сопровождается перестройкой локуса bct-1. При лимфоме из клеток фолликулярного центра происходит транслокация t(l4;18) с перестройкой локуса bcl-2.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. По классификации ВОЗ - диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома; по классификации EORTC - диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома нижних конечностей.

Заболевание может иметь системный характер или развиваться первично в коже. Группа EORTC, особо оговаривая в названии локализацию, подтверждает факт более агрессивного течения этого процесса на нижних конечностях, хотя такое обоснование для выделения в качестве самостоятельной нозологической формы является спорным.

Клинически - высыпания в виде бляшек или узлов со склонностью к изъязвлению.

Патоморфология. В дерме диффузный пролиферат с распространением в ткани подкожно-жировой основы, состоящий из лимфоцитов крупного размера типа иммунобластов и центробластов. Среди них встречаются крупные клетки с многолопастными, узурированными ядрами, анапластические клетки. Митотическая активность высокая. Фенотип: характерна экспрессия опухолевыми клетками антигенов CD20, CD79a и легких цепей иммуноглобулинов. При агрессивных формах заболеваниия с локализацией на нижних конечностях встречается экспрессия BCL-2 белка. Генетически определяется реаранжировка JH-генов. У некоторых пациентов выявлена транслокация t(8;l4).

Интраваскулярная В-клеточная лимфома. Устаревшее название - "злокачественный ангиоэндотелиоматоз". При этом типе лимфом клональные лимфоциты пролифериру-ют внутри сосудов. Первичные поражения кожи встречаются крайне редко и, как правило, сочетаются с опухолевыми образованиями внутренних органов и центральной нервной системы. Клинически изменения напоминают таковые при панникулите. На коже туловища и конечностей могут возникнуть бляшечные и узловатые элементы.

Патоморфология. В дерме отмечается увеличенное количество сосудов, внутри которых идет пролиферация атипичных лимфоидных клеток, местами с явлениями полной окклюзии просветов и реканализации. Фенотип: опухолевые клетки экспрессируют CD20, CD79a и общелейкоцитарный антиген (LCA). Маркеры эндотелиальных клеток - фактор VIII и CD31 - четко разграничивают эндотелиальную выстилку и внутрисосудистый опухолевый пролиферат. Генетически в большинстве наблюдений регистрируется моноклональная реаранжировка Jh-генов.

В-клеточная лимфобластная лимфома развивается из предшественников В-лимфоцитов (лимфобластов) и отличается крайне агрессивным течением. Первичных поражений кожи практически не встречается.

Клинически характеризуется появлением  множественных бляшечно-узловатых элементов на коже головы и шеи, преимущественно у лиц молодого возраста.

Патоморфология. В дерме определяется диффузный пролиферат из лимфоцитов среднего размера с круглыми или бобовидными ядрами, мелкодисперсным хроматином и скудной цитоплазмой. Митотическая активность высокая. Помимо пула лимфоцитарных клеток, присутствует большое количество макрофагов. Фенотип: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Генетически выявляется моноклональная реаранжировка JH-генов и хромосомные аномалии: t(l;19), t(9;22), l lql3.

В-Клеточная лимфома, богатая Т-клетками. Для этого типа лимфом характерно присутствие в пролиферате, помимо клональных В-клеток, большого количества реактивных Т-лимфоцитов, которые искажают истинную природу процесса. Чаще всего заболевание имеет системный характер, первичные поражения кожи составляют исключение, хотя течение последних более благоприятное.

Клинически на коже лица и туловища появляются папулезно-бляшечные и узловатые элементы, иногда имитирующие узловатую эритему.

Патоморфология. Диффузный пролиферат в дерме в основном состоит из малых лимфоцитов, среди которых присутствуют крупные бластные формы. Распознать В-клеточный характер процесса при использовании рутинных окрасок невозможно. Фенотип: опухолевые клетки демонстрируют экспрессию CD20 и CD79a антигенов. Реактивные лимфоциты по своим характеристикам являются Т-хелперами CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

Генетически выявляется моноклональная реаранжировка JH-генов, подтверждающая наличие опухолевого клона В-лимфоцитов.

Гистопатология. Гистологически при В-клеточных лимфомах кожи кожи в инфильтратах выявляют в основном В-лимфоциты разной степени злокачественности. При бляшечной форме В-клеточных лимфом кожи в инфильтрате кроме лимфоцитов обнаруживают много гистиоцитов и фибробластов и незначительное количество лимфобластов, тогда как при В-клеточных лимфомах кожи с высокой степенью злокачественности пролифсрат состоит реимущественно из иммунобластов.

Лечение В-клеточных лимфом кожи. Лечение зависит от степени злокачественности. При бляшечной форме В-клеточных лимфом кожи наиболее эффективна электронно-лучевая терапия с суммарными очаговыми дозами 30-40 г. При средней и высокой степенях злокачественности применяют полихимиотерапию - ЦАВП-циклофосфан, адриомицин, винкристин и преднизолон или ЦВП-циклофосфан, винкристин и преднизолон.

[1], [2], [3], [4]