Синдром Черногубова-Элерса-Данлоса (гиперэластическая кожа): причины, симптомы, диагностика, лечение

Синдром Черногубова-Элерса-Данлоса (син. гиперэластическая кожа) представляет собой гетерогенную группу наследственных заболеваний соединительной ткани, характеризующихся рядом общих клинических признаков и сходными морфологическими изменениями. Основные клинические проявления - избыточная пластичность кожи, увеличение подвижности суставов, частые подвывихи, повышенная ранимость кожи, ломкость сосудов с развитием кровоизлияний, гематом при малейших травмах.

К этому синдрому относят 10 типов заболевания, различающихся но наследованию, генетическому дефекту и клинической картине: I - классический тяжелый; II - мягкий; III - доброкачественный гипермобильный; IV - зкхимотический (генный локус 2q31); V - Х-сцепленный рецессивный; VI глазной (генный локус 1р36.3-р36.2); VII - врожденный множественный артрохалазис - генный локус 7q22.10; VIII - с пародонтозом; IX - исключен из классификации синдрома Черногубова-Элерса-Данлоса, обозначается как Х-спепленный вариант вялой кожи; X - дисфибронектинемический; XI - семейная нестабильность суставов. При некоторых формах заболевания предполагается или выявлен первичный биохимический дефект: при I типе - снижение активности фибробластов, усиление синтеза ими протеогликанов, возможно отсутствие ферментов, контролирующих нормальный синтез коллагена; при IV типе - недостаточность продукции III типа коллагена; при VI типе - недостаточность лизилгидроксилазы; при VII типе - патологическое изменение превращения I типа проколлагена в коллаген; при IX типе - недостаточность лизилоксилазы вследствие нарушенного метаболизма меди; при X типе - патологическая функция плазменного фибронектина. Возможно нарушение соотношения гиалуроновая кислота/протеогликаны со значительным повышением содержания гиалуроновой кислоты. Повышенная кровоточивость объясняется изменениями коллагена сосудистой системы и нарушением функционального состояния тромбоцитов.

Патоморфология. Гистологическая картина всех типов синдрома Черногубова-Элерса-Данлоса сходна. Основной гистологический признак - истончение дермы. При этом коллагеновые волокна выглядят нормальными, не теряют своих тинкториальных свойств. Количество эластических волокон относительно увеличено. Число сосудов иногда увеличено и просветы их расширены, вокруг них отмечаются скопления фибробластов и гистиоцитов.

I тип синдрома - классический тяжелый - встречается наиболее часто, на его долю приходится до 43 % всех случаев. Все названные выше признаки заболевания хорошо выражены, но особенно гиперэластичность кожи. Растяжимость кожи увеличена на 100-150 % по сравнению с нормой. Тип наследования аутосомно-доминантный, хотя описаны случаи и рецессивного типа наследования.. Повышенная подвижность суставов носит генерализованный характер, часто развиваются мышечно-скелетные деформации, характерно образование рубцов на месте травм, особенно заметных на лбу, локтях, коленях и лодыжках. Отмечаются сильная ранимость кожи с наклонностью к кровотечениям, плохое заживление ран. Встречаются подкожные опухолевидные элементы, преимущественно в области голеней, моллюскоподобные псевдоопухоли и варикозное расширение вен. У беременных при этом заболевании часты преждевременные роды в результате разрыва плодных оболочек.

Патоморфология. Выражено истончение дермы (примерно наполовину). Размеры пучков коллагеновых волокон неодинаковы, ориентация их нарушена в связи с рыхлостью расположения волокон в пучках, уменьшено их преломление в проходящем свете. При сканирующей электронной микроскопии выявлены нарушение их ориентации, переплетения в виде войлока, потеря компактности строения, утолщения. При трансмиссионной микроскопии обнаружены увеличение среднего диаметра коллагеновых волокон, неравномерность величины и формы фибрилл на поперечных срезах, наличие отдельных гигантских фибрилл, иногда расщепленных на отдельные микрофибриллы. Волокна часто скручены по оси, однако нормальная периодичность сохранена. Отмечаются дистрофические изменения в фибробластах в виде уменьшения их размеров, числа цитоплазматических выростов, слабого развития эндоплазматической сети и вакуолизации цитоплазмы. Подобные изменения коллагеновых волокон вызывают чрезмерную растяжимость кожи. Считают, что нарушение структуры фибрилл происходит на стадии их агрегации и формирования поперечных связей, что может быть обусловлено как нарушением ферментативной регуляции синтеза фибрина, так и изменениями в составе компонентов основного вещества дермы, модулирующих синтез.

II тип синдрома - так называемый мягкий тип, характеризуется теми же признаками, что и тяжелый, но значительно менее выраженными. Растяжимость кожи увеличена только на 30% по сравнению с нормой. Повышение подвижности может отмечаться лишь в суставах кистей и стоп, образование рубцов и наклонность к кровотечениям выражены слабо.

Патоморфология. Толщина дермы близка к норме. При сканирующей электронной микроскопии выявлено уменьшение толщины коллагеновых волокон, а при трансмиссионной - наличие значительного количества коллагеновых волокон с обломанными концами, хотя структура их выглядит нормальной, обнаруживаются единичные фибриллы большого диаметра.

III тип синдрома - доброкачественный гипермобильный, наследуется также аутосомно-доминантно. Основной клинической чертой является повышенная подвижность суставов, носящая генерализованный характер ("человек-змея"), в связи с чем часты ортопедические осложнения и деформации скелета. Гиперэластичность кожи выражена слабо, образование рубцов, как и повышенная ломкость сосудов, выражены минимально.

Патоморфология. Гистологическая картина кожи близка к норме, при электронной микроскопии найдены изменения, сходные с таковыми при I и II типах синдрома, но выраженные в меньшей степени - отсутствуют гигантские коллагеновые волокна и редко находят изменения фибрилл.

Приведенные данные свидетельствуют о близости клинико-морфологических параметров первых трех типов синдрома Черногубова-Элерса-Данло, что позволяет присоединиться к мнению о единой их природе.

IV тип синдрома - экхимотический, наиболее редкий и тяжелый. Установлено, что этот тип генетически неоднороден, описаны как доминантно, так и рецессивно наследуемые варианты. Кожные проявления при всех вариантах аналогичны. Гиперэластичность кожи может быть минимальной. Характерен внешний вид больного: тонкие черты лица, большие глаза, тонкий нос, раннее образование морщин на лице и конечностях (акрогерия). Кожа тонкая и бледная с просвечивающими подкожными сосудами, на ощупь мягкая и бархатистая, на кистях заметно атрофичная. В области костных выступов видны тонкие, пигментированные рубчики, отличающие этот тип синдрома от других. Избыточная подвижность суставов ограничивается пальцами рук. Основным клиническим признаком этого типа является тенденция к кровоточивости. У больных легко возникают экхимозы, нередко обширные при мельчайшей травме, и спонтанно образуются гематомы, особенно на конечностях и во внутренних органах. В некоторых случаях наблюдаются разрывы крупных сосудов, в том числе и аорты. Иногда у больных обнаруживают грыжи пищеварительного тракта, выпадение прямой кишки, спонтанные разрывы полых органов.

Осложненное течение более характерно для рецессивного варианта синдрома, доминантный протекает менее тяжело. В связи с возможностью таких осложнений, как разрывы аорты и полых органов, наступающих, как правило, на третьем десятилетии жизни и приводящих к летальному исходу, необходимы своевременная генетическая консультация и антенатальная диагностика этого заболевания.

Патоморфология. Толщина кожи при IV типе этого синдрома уменьшена на 2/3. При электронно-микроскопическом исследовании обнаружено, что пучки коллагеновых волокон более мелкие, чем в норме, фрагментированные. Толщина коллагеновых фибрилл неравномерная, чаще меньше, чем в норме, отмечено большое количество фибрилл диаметром 60 нм. В основном веществе дермы встречаются скопления мелкогранулярного и волокнистого веществ, протеогликанов. В резко расширенной эндоплазматической сети фибробластов содержатся мелкогранулярные вещества. При исследовании методами электрофоретического и пептидного анализа с использованием расщепления бромцианом коллагена, обнаружено, что в коже больных III тип коллагена содержится в значительно меньших количествах по сравнению с нормой. Поражение кожи и суставов связано главным образом с уменьшением содержания коллагена I типа, в норме преобладающего в них. Своеобразие IV типа синдрома Черногубова-Элерса-Данлоса связано с дефектом коллагена III типа, содержание которого по отношению к коллагену I типа в сосудах и органах пищеварительного тракта значительно выше, чем в коже.

V тип синдрома - Х-сцепленный рецессивный, характеризуется более выраженной гиперэластичностью кожи по сравнению с другими типами, в то время как гипермобильность суставов небольшая. Тенденция к образованию экхимозов и хрупкость кожи выражены умеренно.

Патоморфология. Электронно-микроскопическое исследование кожи выявило сходство изменений с таковыми при I типе синдрома. Биохимически в одном случае выявлен дефект лизиноксидазы - фермента, участвующего в агрегации коллагеновых микрофибрилл и формировании поперечных связей, объединяющих микрофибриллы и коллагеновые фибриллы вне клетки. В других случаях этого дефекта не выявили.

VI  тип синдрома - глазной, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При этом типе выражены гиперэластичность кожи, наклонность к кровотечениям, подвижность суставов, отмечается низкий рост больных. Обычно имеются деформации скелета в виде косолапости, тяжелого кифосколиоза, мышечная слабость. Дефект в структуре соединительной ткани глаз приводит к близорукости, кератоконусу, микророговице, глаукоме, отслойке сетчатки, хрупкости склер и роговицы с возможностью их разрыва. Обнаружена недостаточная выработка гидроксилизина и предполагается дефект или мутация лизингидроксилазы - фермента, осуществляющего гидроксилирование лизина во внутриклеточной фазе биосинтеза коллагена, при формировании тройной спирали из полипептидных про-а-цепей. Описано одновременное снижение соотношения коллагена Ш и I типов, что предполагает неоднородность VI типа синдрома.

VII тип синдрома - врожденный множественный артрохалазис, наследуется по аутосомно-рецессивному типу и аутосомно-доминантно. Основное клиническое проявление - гиперподвижность суставов с частыми привычными вывихами, что сближает его с III типом синдрома. В дерме выражено накопление проколлагена. Обнаружен дефект проколлаген пептидазы - фермента, осуществляющего отщепление концевых пептидов протофибрилл, секретируемых фибробластами в процессе образования микрофибрилл.

VIII  тип синдрома - с тяжелым пародонтозом, наследуется аутосомно-доминантно, хотя имеется указание и на аутосомно-рецессивный тип наследования. Кожа хрупкая, отмечаются умеренная гипермобильность суставов, слабо выраженная гиперрастяжимость и повышенная кровоточивость кожи, изменения кожи по типу липоидного некробиоза, тяжелый пародонтоз с ранней потерей зубов.

X  тип синдрома наследуется аутосомно-рецессивно. Клинически имеются умеренная гиперэластичность и повышенная подвижность суставов, полосовидная атрофия кожи (стрии растяжения). Выявлено нарушение агрегации тромбоцитов, связанное с количественным или качественным дефектом фибронектина, возможно, его a-гранул, содержащихся в тромбоцитах.

XI  тип синдрома наследуется аутосомно-доминантно, клинически характеризуется рецидивирующими вывихами суставов, преимущественно плечевых, часты вывихи надколенника, реже наблюдается врожденный вывих бедра. Кожные симптомы выражены слабо. Биохимический дефект заключается в нарушении функции фибронектина плазмы крови.

Гистогенез. В основе клинических проявлений синдрома Черногубова-Элерса-Данлоса лежит нарушение структуры коллагеновых фибрилл. Способность волокон к растяжению связана с образованием ковалентных поперечных связей между микрофибриллами, а также зависит от размеров и целости пучков волокон. Морфологические нарушения проявляются расщеплением отдельных фибрилл, неравномерностью их диаметра и изменением плотности расположения фибрилл в волокнах. Дефект формирования поперечных связей имеется, по-видимому, при всех типах синдрома. Их формирование - конечный этап биосинтеза коллагена, и дефект любого звена биосинтеза может привести к формированию неполноценных волокон. К настоящему времени некоторые дефекты уже известны - дефицит лизиноксидазы при V типе, лизингидроксилазы - при VI, проколлагенпептидазы - при VII. Нарушения метаболизма не всегда связаны с дефектами ферментов биосинтеза коллагена, они могут быть обусловлены факторами микросреды, определенный состав которой обеспечивает нормальный биосинтез.

Проявления синдрома очень многообразны, и не всегда клинически можно определить тип синдрома. Клиническая вариабельность, по-видимому, связана с гетерогенностью коллагена. Так, при IV типе синдрома выявлена недостаточная выработка коллагена III типа, при I-V типах - морфологические изменения коллагена I типа. Биохимическое и морфологическое определение других типов коллагена (в настоящее время выделяют 7 различных его типов)при синдроме Черно-губова-Элерса-Данлоса не проводили.