Лечение задержки полового созревания

Цели лечения задержки полового созревания

• Предотвращение малигнизации дисгенетичных гонад, находящихся в брюшной полости.
• Стимуляция пубертатного скачка роста у больных с задержкой роста.
• Восполнение дефицита женских половых гормонов.
• Стимуляция и поддержание развития вторичных половых признаков для формирования женской фигуры.
• Активизация процессов остеосинтеза.
• Предупреждение возможных острых и хронических психологических и социальных проблем.
• Профилактика бесплодия и подготовка к деторождению путём экстракорпорального оплодотворения донорской яйцеклетки и переноса эмбриона.

Показания к госпитализации

Проведение лечебно-диагностических мероприятий:

• пробы с аналогами рилизинг-гормона;
• изучение суточного ритма и ночной секреции гонадотропинов и гормона роста;
• пробы с инсулином и клофелином (клонидин) для уточнения резервов сома-тотропной секреции.

Определение Y-хромосомы в кариотипе у пациентки с женским фенотипом является абсолютным показанием для двустороннего удаления половых желёз с целью предотвращения их опухолевого перерождения.

Немедикаментозное лечение задержки полового созревания

Для девочек с центральной и конституциональной формами задержки полового созревания - соблюдение режима труда и отдыха, коррекция физической нагрузки, поддержание адекватного питания и компенсация основного соматического заболевания.

Медикаментозное лечение задержки полового созревания

Отсутствуют достоверные данные об эффективности применения витаминно-минеральных комплексов и адаптогенов у девочек с конституциональной задержки полового созревания. После пробы с DiPr отмечена активация полового созревания у подобных детей. Девочкам с конституциональной задержкой полового созревания возможно проведение 3-4-месячных курсов лечения препаратами, содержащими половые гормоны в постоянном последовательном режиме и применяемыми для заместительной гормональной терапии.

В качестве негормональной терапии пациенткам с гипогонадотропной аменореей рекомендован комплекс, состоящий из индивидуально подобранных антигомотоксических препаратов или лекарствами, улучшающих функцию ЦНС. Курс лечения должен быть не меньше 6 мес. Выбор дальнейшей тактики ведения больной следует строить с учётом динамики содержания гонадотропных гормонов, эстрадиола, тестостерона и данных мониторинга размеров матки и состояния фолликулярного аппарата яичников.

У пациенток с гипергонадотропной формой задержки полового созревания на фоне дисгенезии гонад с целью начальной эстрогенизации организма показана ежедневная терапия эстрогенами в гелевой (дивигель, эстрожель и др.), таблетированной (прогинова по 1-2 мг/сут, эстрофем по 2 мг/сут и др.) форме или в виде пластыря (климара, эстродерм и др.) или конъюгированные эстрогены в таблетках ежедневно (премарин в дозе 0,625 мг/сут и др.). Применение этинилэстрадиола в таблетках ежедневно (микрофоллин по 25 мкг/сут) в настоящее время ограничено из-за возможности неблагоприятного или неадекватного развития молочных желёз и матки. Из-за высокого риска злокачественного перерождения половых желёз на фоне приёма эстрогенных препаратов заместительную гормональную терапию больных с 46.XY кариотипом и дисгенезией гонад следует проводить строго после билатеральной гонад- и тубэктомии.

При появлении закономерных менструальноподобных реакций в комплекс терапии включают гестагены в циклическом режиме (дюфастон, (дидрогестерон) по 10-20 мг/сут, утрожестан (прогестерон) в дозе 100-200 мг/сут или медроксипрогестерона ацетат по 2,5-10 мг/сут с 19-го по 28-й день приёма эстрадиола). Возможно назначение эстрадиола как в последовательной комбинации с прогестагенами (дивин, климонорм, циклопрогинова, климен) в 21-дневном режиме с перерывами в 7 дней, так и в постоянном режиме без перерывов (фемостон 2/10). У больных старше 16 лет для быстрого появления вторичных половых признаков и увеличения матки целесообразно применять дивитрен. Для ускорения формирования молочных желёз рекомендовано назначение комбинированных оральных контрацептивов. После достижения желаемых результатов в обоих случаях показан переход на препараты, используемые в постоянном последовательном (секвенциальном) режиме.

В дополнение к заместительной гормональной терапии при выявлении снижения минеральной плотности костной ткани назначают остеогенон по 1 таблетке 3 раза в день в течение 4-6 мес ежегодно. Препарат принимают под контролем костного возраста до момента закрытия зон роста и под контролем денситометрии XY-дисгенезии гонад. Целесообразно проведение 6-месячных курсов терапии препаратами кальция: натекаль Д₃, кальций Д-Никомед, витрум Остеомаг, кальций-Сандоз форте.

У низкорослых больных с гипо- и гипергонадотропным гонадизмом с ростовыми показателями ниже 5 перцентилей применяют соматропин (рекомбинантный гормон роста). Препарат вводят подкожно ежедневно однократно на ночь. Суточная доза составляет 0,07-0,1 МЕ/кг или 2-3 МЕ/м², что соответствует недельной дозе 0,5-0,7 МЕ/кг или 14-20 МЕ/м². По мере роста девочки необходимо регулярно менять дозу с учётом массы или площади поверхности тела. Терапию проводят под контролем роста каждые 3-6 мес до периода, соответствующего показателям костного возраста 14 лет, или при снижении скорости роста до 2 см в год и менее. Для девочек с синдромом Тернера требуется большая начальная доза препарата. Наиболее эффективно назначение 0,375 МЕ/кг в сутки, однако дозу можно увеличить.

Для низкорослых девочек с синдромом Тернера в целях усиления роста можно назначить оксандролон (неароматизирующийся анаболический стероид) в дозе 0,05 мг/кг в сут курсом 3-6 мес на фоне применения гормона роста.

При выборе вида терапии половыми стероидами, направленной на восполнение эстрогенного дефицита, и дозы препаратов следует ориентироваться не на хронологический (паспортный), а на биологический возраст ребёнка. В настоящее время принято использовать препараты, аналогичные натуральным эстрогенам, по нарастающей схеме, если костный возраст достиг 12 лет.

Начальная доза эстрогенов должна составлять 1/4-1/8 дозы, применяемой для лечения взрослых женщин: эстрадиол в форме пластыря по 0,975 мг/нед или в виде геля по 0,25 мг/сут или конъюгированные эстрогены по 0,3 мг/сут курсом на 3-6 мес. При отсутствии ответного менструальноподобного кровотечения на протяжении первых 6 мес приёма эстрогенов исходную дозу препарата увеличивают в 2 раза и спустя не менее 2 нед дополнительно назначают прогестерон на 10-12 дней. При появлении кровотечения следует перейти к моделированию менструального цикла. Назначают эстрадиол в форме пластыря по 0,1 мг/нед или геля по 0,5 мг/сут или конъюгированные эстрогены в дозе 0,625 мг/сут с добавлением препаратов, содержащих прогестерон (дидрогестерон по 10-20 мг/сут или микронизированный прогестерон (утрожестан) по 200-300 мг/сут). Эстрогены принимают ежедневно непрерывно, прогестерон - в течение 10 дней через каждые 20 дней приёма эстрогенов. Возможен приём препаратов, содержащих аналог нативного прогестерона, каждые 2 нед на фоне непрерывного применения эстрогенов. В течение 2-3 лет гормонального лечения следует постепенно увеличить дозу эстрогенов до стандартной дозы с учётом темпов прироста длины тела, костного возраста, размеров матки и молочных желёз. Стандартная доза эстрогенов для возмещения дефицита эстрогенных влияний, которая, как правило, не имеет отрицательных последствий, составляет 1,25 мг/сут для конъюгированных эстрогенов, 1 мг/сут для эстрадиолсодержащего геля и 3,9 мг/нед для пластыря с эстрогенами. Несомненные удобства имеют препараты, содержащие эстрадиол и прогестерон (медроксипрогестерон, дидрогестерон) с фиксированным соотношением. Терапия более высокими дозами эстрогенов приводит к ускоренному закрытию эпифизарных зон роста и развитию мастопатии, увеличивает риск развития рака эндометрия и молочных желёз.

Основные критерии эффективности проводимой терапии - начало роста и развития молочных желёз, появление полового оволосения, увеличение линейного роста и прогрессирующая дифференцировка скелета (приближение биологического возраста к паспортному).

Хирургическое лечение задержки полового созревания

Хирургическое вмешательство показано больным с растущими кистами и опухолями гипофиза, гипоталамической области и III желудочка мозга.

В связи с повышенным риском неопластической трансформации дисгенетичных половых желёз, расположенных в брюшной полости, а также высокой частотой обнаружения патологии маточных труб и мезосальпинкса всем пациенткам с XY-дисгенезией гонад сразу после установления диагноза необходимо двустороннее удаление придатков матки (вместе с маточными трубами) преимущественно лапароскопическим методом.

Примерные сроки нетрудоспособности

От 10 до 30 дней при прохождении обследования и проведении диагностических процедур в условиях стационара. В течение 7-10 дней в период хирургического лечения.

Дальнейшее ведение

Все девочки с конституциональной задержкой полового созревания должны быть включены в группу риска по развитию дефицита минеральной плотности костной ткани и нуждаются в динамическом наблюдении до завершения периода полового созревания.

Больные с яичниковой формой задержки полового созревания и гипогонадотропным гипогонадизмом при отсутствии эффекта от негормонального лечения нуждаются в пожизненной заместительной терапии половыми стероидами (до периода естественной менопаузы) и в постоянном динамическом наблюдении. Во избежание передозировки и нежелательных побочных эффектов в течение первых 2 лет лечения целесообразно проводить контрольное обследование через каждые 3 мес. Подобная тактика позволяет наладить психологический контакт с больными и своевременно корректировать схему лечение. В последующие годы достаточно проводить контрольное обследование каждые 6-12 мес. В процессе длительного гормонального лечения контрольное обследование целесообразно проводить 1 раз в год. Минимальный комплекс исследований должен включать: УЗИ половых органов, молочных и щитовидной желёз, кольпоскопию, а также определение содержания в плазме крови ФСГ, эстрадиола, прогестерона, по показаниям ТТГ и тироксина во вторую фазу моделированного менструального цикла. Уровень эстрадиола в 50-60 пмоль/л считают минимальным для обеспечения ответа органов-мишеней. Нормальный уровень эстрадиола, необходимый для функционирования главных органов репродуктивной системы и поддержания нормального метаболизма, находится в пределах 60-180 пмоль/л. Не реже 1 раза в 2 года необходимо оценивать динамику костного возраста при его отставании от календарного, при возможности исследования костной системы обследование следует дополнить денситометрией.

Информация для пациента

Целесообразно обучение больных навыкам применения препаратов (трансдермальные лекарственные формы, инъекции гормона роста) и объяснение необходимости строгого контроля их приёма из-за опасности ациклических маточных кровотечений при нарушении схемы лечения. При необходимости терапии гормоном роста больные и их родители должны быть обучены опытным медицинским персоналом технике введения препарата.

Следует информировать пациенток о необходимости длительной (до 45-55 лет) заместительной гормональной терапии с целью возмещения дефицита эстрогенов, воздействующих не только на матку и молочные железы, но также на головной мозг, сосуды, сердце, кожу, костную ткань и т.д. На фоне заместительной гормональной терапии необходим ежегодный контроль состояния гормонально-зависимых органов. Желательно ведение дневника самоконтроля с указанием сроков наступления, длительности и интенсивности менструальноподобного кровотечения. Самостоятельная беременность невозможна. Но несмотря на это при регулярном приёме женских половых гормонов матки может достигать размеров, позволяющих пересадить донорскую яйцеклетку, оплодотворённую искусственным путём.

Перерывы в терапии больных с гипогонадотропным и гипергонадотропным гипогонадизмом не допустимы. Прекращение заместительной гормональной терапии или перерыв в лечении более двух циклов вызывает развитие глубокого эстрогендефицитного состояния с появлением вегетативных реакций и метаболических нарушений, гипоплазией молочных желёз и половых органов.

Прогноз

Прогноз фертильности у больных с конституциональной формой задержки полового созревания благоприятный.

При гипогонадотропном гипогонадизме и неэффективной терапии, состоящей из индивидуально подобранных антигомотоксических препаратов или ЛС, улучшающих функцию ЦНС, фертильность можно временно восстановить путём экзогенного введения аналогов ЛГ и ФСГ (при вторичном гипогонадизме) и аналогов ГнРГ в цирхоральном режиме (при третичном гипогонадизме).

При гипергонадотропном гипогонадизме забеременеть могут только больные на фоне адекватной заместительной гормональной терапии путём переноса донорского эмбриона в полость матки и полноценного возмещения дефицита гормонов жёлтого тела. Прекращение приёма препаратов, как правило, приводит к самопроизвольному прерыванию беременности. У 2-5% женщин с синдромом Тернера, имевших спонтанное половое созревание и менструации, беременность возможна, однако её течение нередко сопровождается угрозой прерывания на различных сроках гестации. Благоприятное течение беременности и роды у больных с синдромом Тернера - редкое явление и чаще - при рождении мальчиков.

У больных с врождёнными наследственными синдромами, сопровождающимися гипогонадотропным гипогонадизмом, прогноз зависит от своевременности и эффективности коррекции сопутствующих заболеваний органов и систем.

У пациенток с гипергонадотропном гипогонадизмом при своевременно начатом и адекватном лечении возможна реализация репродуктивной функции путём экстракорпорального оплодотворения донорской яйцеклетки и переноса эмбриона.

Больные, не получившие в репродуктивном периоде заместительную гормональную терапию, чаще, чем в среднем в популяции, страдают артериальной гипертензией, дислипидемией, ожирением, остеопорозом; у них чаще возникают психосоциальные проблемы. особенно это характерно для женщин с синдромом Тернера.

Профилактика

Данные, подтверждающие наличие разработанных мер профилактики задержки полового созревания у девочек, отсутствуют. При центральных формах заболевания, обусловленных дефицитом питания или неадекватными физическими нагрузками, до наступления периода полового созревания целесообразно соблюдать режим труда и отдыха на фоне рационального питания. В семьях с конституциональными формами задержки полового созревания необходимо наблюдение эндокринолога и гинеколога с детского возраста. При дисгенезии гонад и тестикулов профилактики не существует.