Идиопатический фиброзирующий альвеолит - Причины и патогенез

Причины идиопатического фиброзирующего альвеолита

Причины идиопатического фиброзирующего альвеолита окончательно не установлена. В настоящее время обсуждаются следующие возможные этиологические факторы:

• вирусная инфекция - так называемые латентные, «медленные» вирусы, в первую очередь вирус гепатита С и вирус иммунодефицита человека. Предполагается также возможная роль аденовирусов, вируса Эпштен-Барра (Egan, 1995). Существует точка зрения о двойственной роли вирусов в развитии идиопатического фиброзирующего альвеолита - вирусы являются первичными триггерами развития повреждения легочной ткани и, кроме того, происходит репликация вируса в уже поврежденной ткани, что, естественно, способствует прогрессированию заболевания. Установлено также, что вирусы взаимодействуют с генами, регулирующими клеточный рост, и таким образом стимулируют продукцию коллагена, фиброэообраэование. Вирусы способны так же усиливать уже существующее хроническое воспаление;
• экологические и профессиональные факторы - имеются данные о связи идиопатического фиброзирующего альвеолита с длительным профессиональным контактом с металлической и древесной пылью, латунью, свинцом, сталью, некоторыми видами неорганической пыли - асбестовой, силикатной. Не исключается этиологическая роль агрессивных этиологических факторов. Однако, следует подчеркнуть, что названные профессиональные факторы вызывают пневмокониоз, а применительно к идиопатическом фиброзирующем альвеолите могут, вероятно, рассматриваться как пусковые (триггерные) факторы;
• генетическая предрасположенность - роль этого фактора подтверждается наличием семейных форм заболевания. Предполагается, что в основе генетической предрасположенности к идиопатическом фиброзирующем альвеолите лежит наследственный полиморфизм генов, кодирующих белки, участвующие в процессинге и презентацииантигенов Т-лимфоцитам. В последние годы в развитии идиопатического фиброзирующего альвеолита большую роль отводят генетическому дефекту - дефициту а1-антитрипсина (это способствует деструкции межальвеолярных перегородок, интерстициальной ткани, развитию эмфиземы легких) и снижению Т-супрессорной функции Т-лимфоцитов (это благоприятствует развитию аутоиммунных реакций).

Патогенез идиопатического фиброзирующего альвеолита

Основными патологическими процессами, происходящими при идиопатическом фиброзирующем альвеолите, являются диффузное воспаление интерстициальной ткани легких и последующее развитие интенсивного распространенного фиброзного процесса.

Легочная интерстициальная ткань - это соединительнотканный матрикс альвеолярной стенки, состоящий преимущественно из коллагена I типа и окруженный эпителиальной и эндотелиальной базальными мембранами. Альвеолярные стенки являются общими для двух смежных альвеол, альвеолярный эпителий покрывает стенку с двух сторон. Между двумя листками эпителиальной выстилки находится интерстиций, в котором располагаются пучки коллагеновых, ретикулярных и эластических волокон, а также клетки - гистиоциты, лимфоциты, нейтрофильные лейкоциты, фибробласты и сеть кровеносных капилляров. Альвеолярный эпителий и эндотелий капилляров лежат на базальной мембране.

В настоящее время известны следующие основные патогенетические факторы идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Развитие персистирующих аутоиммунных процессов в легочном интерстиций

Под влиянием неизвестного этиологического фактора на клеточных мембранах альвеол и интерстициальной ткани легких происходит экспрессия антигенов. В качестве аутоантигенов могут выступать:

• протеин легочной ткани массой 70-90кДа. Он локализуется на эпителиальных клетках альвеол, в частности на альвеолоцитах 2 типа;
• нативный коллаген.

К аутоантигенам вырабатываются антитела. У 80% больных идиопатическим фиброзирующем альвеолите в крови выявляются аутоантитела к протеину легочной ткани и коллагенам I, П, III и IV типов. Далее образуются иммунные комплексы в легких (аугоантигены + аутоантитела), развивается иммуновоспалительный процесс в легочном интерстиций, приобретающий персистирующее течение.

Пролиферация и активация альвеолярных макрофагов

В настоящее время альвеолярный макрофаг считается центральной клеткой воспаления. Альвеолярные макрофаги активируются иммунными комплексами и выполняют следующую роль в развитии идиопатического фиброзирующего альвеолита;

• активно участвуют в развитии воспалительного процесса в интерстициальной ткани легких, продуцируя интерлейкин-1 и хемоатрактанты для нейтрофильных лейкоцитов, вызывая их скопление и повышение активности, а также выделяя лейкотриен В4, обладающий выраженным провоспалительным эффектом;
• способствуют росту и пролиферации фибробластов и других мезенхимальньгх клеток, развитию фиброза в интерстициальной ткани легких. Альвеолярные макрофаги выделяют факторы роста (тромбоцитарный, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста), а также фибронектин. Под влиянием факторов роста происходит активация и пролиферация фибробластов, фибронектин оказывает хемотаксический эффект на фибробласты. Активированные фибробласты интенсивно синтезируют коллаген матрикса, эластин, ингибитор протеолитических ферментов и, таким образом, вызывают развитие фиброза;
• выделяют кислородные радикалы, оказывающие повреждающее влияние на легочную паренхиму.

Активация и пролиферация нейтрофильных лейкоцитов, эозинофилов, тучных клеток

Помимо активации альвеолярных макрофагов, происходит активация и пролиферация других клеток, играющих важную роль в патогенезе ИФА:

• активация нейтрофильных лейкоцитов - нейтрофилы скапливаются в альвеолярных перегородках, непосредственно в самих альвеолах, их считают основными эффекторными клетками при идиопатическом фиброзирующем альвеолите. Нейтрофилы высвобождают ряд повреждающих факторов - протеазы (коллагеназу, эластазу), кислородные радикалы;
• активация эозинофилов - сопровождается выделением ряда веществ, оказывающих провоспалительный и повреждающий эффект (лейкотриены, протеазы, кислородные радикалы, эозинофильный катионный белок, большой основной белок и др.);
• скопление и активация тучных клеток - в областях фиброза количество тучных клеток резко повышено, что свидетельствует о их роли в фиброзообразовании; кроме того, тучные клетки дегранулируют и выделяют ряд медиаторов воспаления - лейкотриены, гистамин, провоспалительные простагландины и др.

Повреждение эпителиальных альвеолярных клеток

Работами Adamson и соавт. (1991) установлено, что повреждение клеток альвеолярного эпителия способствует развитию подлежащей соединительной ткани и интерстициального фиброза. Обусловлено это тем, что наряду с повреждением альвеолоцитов идут процессы регенерации и регенерирующие эпителиальные клетки, в первую очередь альвеолоциты 2 типа, продуцируют фиброзогенные факторы: трансформирующий фактор, фактор некроза опухоли..

Участие лимфоцитов в развитии и прогрессировании заболевания

Лимфоциты принимают участие в патогенезе следующим образом:

• развивается дисбаланс в соотношении Т-хелперов и Т-супрессоров с отчетливым снижением активности последних. В результате активируются Т-лимфоциты-хелперы и В-лимфоциты и, следовательно, создаются благоприятные условия для продукции аутоантител и развития аутоиммунных реакций;
• значительно активируются цитотоксические Т-лимфоциты; они образуются из покоящихся Т -клеток-предшественников под действием интерлейкина-2, вырабатываемого Т-хелперами, и дифференцировочного фактора Т-клеток. Активированные цитотоксические Т-лимфоциты непосредственно взаимодействуют с аутоантигенами в интерстициальной ткани, поддерживают воспалительный процесс и стимулируют развитие фиброза. Продуцируемый Т-лимфоцитами гамма-интерферон активирует также макрофаги, о роли которых в развитии ИФА сказано выше;
• усиливается роль лимфоцитов в развитии фиброза легких. В норме лимфоциты выделяют мигрирующий ингибиторный фактор, тормозящий синтез коллагена на 30-40%. При ИФА продукция этого фактора значительно снижается или прекращается полностью. Наряду с этим лимфоциты вырабатывают большое количество лимфокинов, которые способствуют пролиферации фибробластов и активируют способность альвеолярных макрофагов синтезировать коллаген.

Нарушения в системе «протеолитическая активность - антипротеолиз»

Для идиопатического фиброзирующего альвеолита характерна высокая активность протеолитических ферментов. Источниками протеаз в первую очередь являются нейтрофилы - они выделяют коллагеназу, расщепляющую коллаген, и эластазу. Коллагенолитической активностью обладают также клетки, участвующие в процессе фиброзирования - альвеолярные макрофаги, моноциты, фибробласты, эозинофилы. Интенсивный распад коллагена, прежде всего под влиянием нейтрофильной коллагеназы, стимулирует усиленный ресинтез патологического коллагена в легочной интерстициальной ткани. Антипротеолитическая система не в состоянии инактивировать высокие уровни протеаз, особенно коллагеназы, тем более, что ингибирующее влияние а1-антитрипсина направлено прежде всего на эластазу, и в значительно меньшей мере - на коллагеназу.

В результате дисбаланса в системе протеазы-антипротеазы создаются условия для расщепления коллагена и в еще большей степени для развития фиброза в интерстициальной ткани легких.

Активация перекисного окисления липидов

Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) чрезвычайно характерна для идиопатического фиброзирующего альвеолита. В результате интенсивного ПОЛ образуются свободные кислородные радикалы, перекиси, которые обладают повреждающим влиянием на легочную ткань, повышают проницаемость лизосомальных мембран и способствуют выходу из них протеолитических ферментов, стимулируют развитие фиброза. Наряду с активацией ПОЛ значительно снижается активность антиоксидантной системы, ингибирующей ПОЛ.

В результате действия вышеназванных патогенетических факторов развивается повреждение и воспаление эпителиальных и эндотелиальных клеток легочной паренхимы с последующей пролиферацией фибробластов и развитием фиброза.

Патоморфология

Современная классификация Katzenstein (1994,1998) выделяет 4 морфологических формы:

1. Обычная интерстициальная пневмония - наиболее частая форма (90% всех случаев идиопатического фиброзирующего альвеолита). На ранних стадиях патологического процесса морфологическая картина характеризуется отеком, выраженной инфильтрацией альвеолярных стенок лимфоцитами, моноцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и появлением скоплений фибробластов, синтезирующих коллаген. На более поздних стадиях заболевания внутри поврежденных альвеол обнаруживаются белковый детрит, муцин, макрофаги, кристаллы холестерина, образуются кистозно расширенные воздухоносные поля, выстланные кубовидным альвеолярным эпителием, происходит замещение альвеолоцитов 1 типа альвеолоцитами 2 типа. Нормальная легочная паренхима замещается грубой соединительной тканью. Макроскопическое исследование выявляет уплотнение, сморщивание легочной ткани и картину «сотового легкого».
2. Десквамативная интерстициальная пневмония - частота этой формы составляет 5% среди всех форм идиопатического фиброзирующего альвеолита. Ведущим патоморфологическим признаком данной формы является наличие в полости альвеол большого количества альвеолярных макрофагов, альвеолы выстланы гиперплазированными альвеолоцитами 2 типа. Межальвеолярные перегородки инфильтрированы лимфоцитами, эозинофилами, фибробластами, однако фиброз выражен менее интенсивно по сравнению с другими формами идиопатического фиброзирующего альвеолита. Десквамативная интерстициальная пневмония характеризуется хорошей ответной реакцией на лечение глюкокортикоидами, летальность не превышает 25%.
3. Острая интерстициальная пневмония - эта форма впервые была описана Hamman и Rich в 1935 г. и именно эту форму принято называть по имени этих исследователей (синдром Хаммана-Рича). Морфологические изменения при этой форме в определенной мере сходны с обычной интерстициальной формой (выраженное воспаление и отек легочного интерстиция, диффузное повреждение альвеол, пролиферация альвеолоцитов 2 типа, развитие интерстициального фиброза). Однако заболевание характеризуется тяжелым фулминантным течением, имеет очень плохой прогноз, летальность достигает 90%.
4. Неспецифическая интерстициальная пневмония / фиброз - описана Katzenstein и Fiorell в 1994 г. и составляет 5% среди всех форм идиопатического фиброзирующего альвеолита. Эта форма характеризуется гомогенностью морфологической картины, интенсивность воспаления и фиброза в легочном интерстиции выражены достаточно равномерно, т.е. находятся на одном этапе развития в отличие, например, от наиболее частой формы идиопатического фиброзирующего альвеолита обычной интерстициальной пневмонии, при которой на ранних стадиях преобладает воспаление, на поздних - интенсивный фиброз. Вероятно, в связи с такими морфологическими особенностями, неспецифическая интерстициальная пневмония характеризуется подострым течением, у 80% больных наблюдается стабилизация или даже регрессия патологического процесса, летальность составляет 11-17%.

Обобщая морфологическую картину идиопатического фиброзирующего альвеолита можно, как предлагают М. М. Илькович и Л. Н. Новикова (1998), изменения в паренхиме легких при этом заболевании представить в виде трех взаимосвязанных стадий (фаз): интерстициального (в меньшей степени альвеолярного) отека, интерстициального воспаления (альвеолита) и интерстициального фиброза, причем центральное место принадлежит альвеолиту. Наиболее выраженные патоморфологические изменения выявляются в периферических (субплевральных) отделах легких.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]