Буллезный эпидермолиз: причины, симптомы, диагностика, лечение

Врожденный буллезный эпидермолиз (син. наследственная пузырчатка) - гетерогенная труппа генетически обусловленных заболеваний, среди которых имеются как доминантно, так и рецессивно наследуемые формы. Так, простой буллезный эпидермолиз наследуется аутосомно-доминантно, выявлены мутации генов, кодирующих экспрессию кератинов 5 (12q) и 14 (17q), возможен аутосомно-рецессивный тип передачи; дистрофический вариант Коккейна-Турена - аутосомно-доминантно, мутация в гене коллагена VII типа, хромосома Зр21; рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз наследуется аутосомно-рецессивно, мутация в гене коллагена VII типа, хромосома Зр; пограничный буллезный эпидермолиз - по аутосомно-рецессивному типу, предполагается мутация в одном из трех генов, кодирующих компоненты ламинин-5-протеина; инверсный врожденный буллезный эпидермолиз наследуется   аугосомно-рецессивно.

Общим для всех форм заболевания является раннее возникновение клинических проявлений (с рождения или первых дней жизни) в виде пузырей на месте малейшей механической травмы (давление и трение) кожи. На основании такого клинического признака, как наличие или отсутствие рубцов на местах разрешения пузырей, врожденный буллезный эпидермолиз делится на две группы: простую и дистрофическую, или, по предложению R. Pearson (1962), на рубцующийся и нерубцующийся буллезный эпидермолиз.

Патоморфология различных групп заболевания сходна. Имеются субэпидермальные пузыри, небольшая воспалительная реакция в дерме. Субэпидермальное расположение пузырей можно выявить лишь в свежих (несколько часов) элементах или в биоптатах кожи, полученных после трения. В более старых элементах пузыри вследствие регенерации эпидермиса располагаются внутриэпидермально, поэтому гистологическая диагностика затруднена. Исследование биоптатов в световом микроскопе при обычной окраске дает лишь ориентировочный диагноз, указание на то, что данное заболевание представляет собой буллезный эпидермолиз. Применение гистохимических методов с целью окраски базальной мембраны эпидермиса позволяет определить более точно локализацию пузыря - над базальной мембраной или под ней. Клинически этому разделению соответствует простой буллезный эпидермолиз при надбазальном расположении пузыря и дистрофический - при его суббазальной локализации. Однако и при применении гистохимических методов нередки диагностические ошибки. Так, в 8 случаях простого буллезного эпидермолиза, описанных L.H. Buchbinder и соавт. (1986), гистологическая картина соответствовала дистрофическому буллезному эпидермолизу.

Только внедрение в практику электронно-микроскопического исследования позволило уточнить механизм и место образования пузырей, а также более детально изучить морфологические нарушения при различных формах заболевания. По данным электронной микроскопии это заболевание подразделяют на три группы: эпидермолитическую, если образование пузырей происходит на уровне базальных эпителиоцитов; пограничную, если пузыри находятся на уровне светлой пластинки базальной мембраны, и дермолитическую, если пузыри образуются между плотной пластинкой базальной мембраны и дермой. Принимая во внимание клиническую картину и тип наследования, в каждой группе выделяют еще по несколько форм, что значительно расширяет классификацию. Иммуно-флюоресцентные методы, применяемые для диагностики врожденного буллезного эпидермолиза, основаны на селективной локализации структурных компонентов базальной мембраны - антигена буллезного пемфигоида (ВРА) и ламинина в светлой пластинке, IV типа коллагена и антигенов KF-1 в плотной пластинке, AF-1 и AF-2 в крепящих фибриллах, антигена LDA-1 в плотной пластинке базальной мембраны и области под ней. Таким образом, при прямой реакции иммунофлюоресценции в случаях простого буллезного эпидермолиза, когда расщепление происходит над базальной мембраной, все антигены находятся в основании пузыря, при пограничных формах расщепление происходит в зоне светлой пластинки базальной мембраны, поэтому ВРА локализуется в покрышке пузыря, ламинин - в основании его или покрышке, IV тип коллагена и LDA-1 - в основании пузыря, а при дистрофической форме буллезного эпидермолиза все антигены находятся в покрышке пузыря. Из биохимических методов диагностики буллезного эпидермолиза в настоящее время используется только определение коллагеназы, поскольку установлено, что количество ее увеличено в коже при пограничной и рецессивной дистрофических формах и не изменено при простом и доминантном дистрофическом буллезном эпидермолизе.

Эпидермолитическая (интраэпидермальная) группа буллезного эпидермолиза включает в себя наиболее частую форму - простой буллезный эпидермолиз Кебнера, наследуемый аутосомно-доминантно. Пузыри на коже появляются с рождения или в первые дни жизни на наиболее травмируемых местах (кисти, стопы, колени, локти), затем распространяются на другие участки. Они однокамерные и имеют различную величину. После вскрытия пузырей заживление происходит быстро и без рубцов. Пузыри чаще появляются при повышенной внешней температуре, поэтому обострение наступает весной и летом, часто сопровождается гипергидрозом. Нередко в процесс вовлекаются слизистые оболочки. В период полового созревания иногда наблюдается улучшение. Описаны сочетание с ладонно-лодошвенной кератодермией и развитие ее после разрешения пузырей.

При электронно-микроскопическом исследовании выявляют цитолиз базальных эпителиоцитов. Их тонофиламенты в отдельных случаях образуют скопления в виде глыбок, чаще вокруг ядра или вблизи полудесмосом, что и приводит к несостоятельности цитоскелета клеток и цитолизу при малейшей травме. Покрышка образующегося пузыря представлена разрушенными базальными эпителиоцитами, а основание - остатками их цитоплазмы. При этом полудесмосомы, базальная мембрана, крепящие фибриллы и коллагеновые волокна под ней остаются сохранными. Дефект тонофиламентов напоминает таковой при буллезной врожденной ихтиозиформной эритродермии, но отличается по расположению измененных эпителиоцитов. Гистогенез этой формы буллезного эпидермолиза недостаточно изучен.

Наиболее легкой формой простого буллезного эпидермолиза является синдром Вебера-Коккейна, наследуемый аутосомно-доминантно. При этой форме пузыри появляются с рождения или в раннем возрасте, но локализуются на кистях и стопах и появляются преимущественно в теплое время года, нередко сочетаются с различными эктодермальными дисплазиями: частичным отсутствием зубов, диффузным облысением, аномалиями ногтевых пластинок.

Исследуя ультраструктуру кожи в очагах поражения, Е. Наneke и I. Anton-Lamprecht (I982) обнаружили, что цитолиз базальных эпителиоцитов происходит без изменения тонофиламентов. Чешуйчатые эпителиоциты крупные, содержат пучки тонофиламентов вместо кератина, возможно, их появление связано с повреждением базальных эпителиоцитов, которые не погибли, а развиваются дальше. При повторных травмах подобные клетки подвергаются цитолизу.

Предполагается, что причиной цитолиза являются генетически детерминированная, зависимая от температуры лабильность гельного состояния цитозоля, а также цитолитические ферменты, хотя лизосомы в эпителиоцитах имеют нормальную структуру.

Герпетиформный простой буллезный эпидермолиз Доулинга-Меары, наследуемый аутосомно-доминантно, отличается тяжелым течением, появляется с рождения или с первых дней жизни. Клинически характеризуется развитием сгруппированных генерализованных пузырей герпетиформного типа с выраженной воспалительной реакцией. Заживление очагов происходит от центра к периферии, на их месте остаются пигментация и милиумы. Часты поражения ногтей, слизистых оболочек рта и пищевода, аномалии зубов, ладонно-подошвенные кератозы. У некоторых больных повторное образование пузырей приводит к сгибательным контрактурам.

При гистологическом исследовании кожи при герпетиформном простом буллезном эпидермолизе Доулинга-Меары в дермальном инфильтрате и полости пузыря находят большое количество эозинофильных гранулоцитов, что придает этому заболеванию сходство с герпетиформным дерматитом. Решающее значение в диагностике имеют иммуноморфологическое и электронно-микроскопическое исследования. Данные электронной микроскопии при этой форме буллезного эпидермолиза мало отличаются от уже описанных при простом буллезном эпидермолизе Кебнера.

Описаны случаи рецессивного наследования простого буллезного эпидермолиза. М.А.М. Salih и соавт. (1985) называют рецессивный простой буллезный эпидермолиз летальным из-за тяжелого течения, часто со смертельным исходом. Клиническая картина у описанных ими больных мало отличается от таковой при простом буллезном эпидермолизе Кебнера. Заболевание осложняется анемией; летальный исход наступает, вероятно, от асфиксии отделившейся слизистой оболочки с пораженных участков глотки и пищевода и септицемии. В случае, описанном К.М. Niemi и соавт. (1988), на местах высыпаний возникли атрофические рубцы, наблюдались анодонтия, анонихия, мышечная дистрофия. Во всех случаях рецессивного наследования простого буллезного эпидермолиза электронно-микроскопически обнаружен цитолиз базальных эпителиоцитов.

К группе простого буллезного эпидермолиза относятся также буллезный эпидермолиз Огна, при котором, помимо пузырных высыпаний, отмечаются множественные геморрагии и онихогрифоз, и буллезный эпидермолиз с крапчатой пигментацией. Пигментация существует с рождения, в 2-3-летнем возрасте появляются очаговая ладонно-подошвенная кератодермия и бородавчатый кератоз на коже коленей, у взрослых отмечается разрешение всех проявлений кератоза, на местах которого остаются нерезко выраженный эластоз и атрофия кожи.

Основу пограничной группы врожденного буллезного эпидермолиза составляет наиболее тяжелая форма - летальный генерализованный буллезный эпидермолиз Герлитца, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу. Ребенок рождается с многочисленными пузырями, образовавшимися в результате трения при прохождении через родовые пути. Они, кроме того, могут появиться в первые часы жизни ребенка. Излюбленная локализация очагов поражения - кончики пальцев, туловище, голени, ягодицы, слизистая оболочка полости рта, где наблюдаются многочисленные эрозии. Нередко поражается кишечник. Пузырные высыпания быстро распространяются. Заживление эрозий на месте вскрывшихся пузырей происходит медленно, при этом не развиваются рубцы, но появляется поверхностная атрофия кожи. Большинство больных погибают в первые месяцы жизни. Наиболее частая причина смерти - острый сепсис. У выживших наблюдаются обширное поражение кожи, слизистых оболочек полости рта, пищеварительного тракта, грануляции вокруг рта, дистрофические изменения ногтевых пластинок, включая онихолизис с околоногтевыми эрозиями, покрытыми корками, после заживления которых развивается анонихия. Отмечаются изменения зубов: увеличение их размеров, изменение цвета, ранний кариес, на постоянных зубах часто отсутствует эмаль. От дистрофического буллезного эпидермолиза летальный отличается поражением кистей только в области концевых фаланг, отсутствием первичного образования рубцов (исключая случаи вторичной инфекции), язвенных поражений, существующих с рождения, сращений пальцев и образования синехий, редкостью милиумов.

Для гистологического исследования следует брать биоптат края пузыря, но отслоенный эпидермис свежих пузырей также может быть использован, что особенно важно при проведении морфологического исследования кожи новорожденных. Отделение эпидермиса от дермы в этом случае происходит на уровне светлой пластинки базальной мембраны эпидермиса, расположенной между базальными эпителиоцита-ми и плотной пластинкой базальной мембраны. В этом месте повреждаются крепящие тонофиламенты, Полудесмосомы, к которым они прикрепляются, в зоне пузыря отсутствуют. В других участках отмечаются их разреженность и гипоплазия; диски прикрепления в цитоплазме базальных эпителиоцитов сохранены, а плотные диски, расположенные внеклеточно, отсутствуют. Покрышкой пузыря служат неизмененные клеточные оболочки базальных эпителиоцитов, а дном - плотная пластинка базальной мембраны эпидермиса. В дерме отмечаются отек и незначительные дистрофические изменения коллагеновых волокон сосочкового слоя. Гипоплазия десмосом - универсальный структурный дефект, развивающийся не только в зоне образования пузырей, но и в неизмененной коже, что делает возможной антенатальную диагностику этого заболевания.

В группе пограничного буллезного эпидермолиза выделяют также доброкачественный генерализованный атрофический буллезный эпидермолиз, локализованный атрсмрический, инверсный и прогрессирующий буллезный эпидермолиз, отличающиеся от летального характером течения и расположением высыпаний. При всех видах пограничного буллезного эпидермолиза гистологические изменения одинаковы. При электронно-микроскопическом исследовании выявлено, что при нелетальных формах плотные диски полудесмосом частично сохранены, полудесмосомы разрежены.

Дермолитическая группа включает в себя доминантные и рецессивные разновидности дистрофического буллезного эпидермолиза.

Дистрофический буллезный эпидермолиз Коккейна-Турена наследуется аутосомно-доминантно, пузыри появляются с рождения или в раннем детском возрасте, редко позже, локализуются преимущественно на коже конечностей и лба. На местах пузырей развиваются атрофические рубцы, милиумы. У больных наблюдается поражение слизистой оболочки полости рта, пищевода, глотки, гортани, возможны кератоз ладоней и подошв, фолликулярный кератоз, дистрофии зубов, ногтей (вплоть до анокихии), поредение волос, генерализованный гипертрихоз. От рецессивной формы отличается менее тяжелым поражением внутренних органов, глаз и преимущественно отсутствием грубых рубцов, приводящих к мутиляции.

Дистрофический белопапулоидный буллезный эпидермолиз Пазини также наследуется аутосомно-доминантно, характеризуется наличием небольших белых папул, плотноватых, цвета слоновой кости, округлых или овальных, немного приподнятых со слегка гофрированной поверхностью, подчеркнутым фолликулярным рисунком, хорошо отграниченных от окружающей ткани. Папулы локализуются чаще на туловище, в поясничной области и на плечах, независимо от пузырных высыпаний, появляются обычно в юношеском возрасте.

Патоморфология. При дистрофическом буллезном эпидермолизе Коккейна-Турена пузырь располагается под эпидермисом, покрышкой его служит несколько истонченный эпидермис с явлениями гиперкератоза без особых изменений в мальпигиевом слое. В дерме в области пузыря отмечаются небольшие периваскулярные инфильтраты лимфоцитарного характера с примесью гистиоцитов и эозинофильных гранулоцитов. Характерно отсутствие эластических волокон в сосочковом и некоторых участках сетчатого слоя дермы. При электронно-микроскопическом исследовании выявляют в области пузырей и в неизмененной коже вблизи пузырей при обеих формах доминантного буллезного эпидермолиза разреженность и изменения в строении крепящих фибрилл, что выражается в их истончении, укорочении и потере поперечной исчерченности (рудиментарные формы). При белопапулоидном эпидермолизе Пазини аналогичные изменения находили в клинически здоровой коже, в участках, где пузыри никогда не появлялись, а при дистрофическом буллезном эпидермолизе Коккейна-Турена в этих местах крепящие фибриллы были нормальными или истонченными, их количество не отличалось от нормы или было уменьшенным. Однако в одном случае описано их отсутствие. При обеих формах явлений коллагенолиза в дерме обнаружено не было.

Рецессивные формы дистрофического буллезного эпидермолиза относятся к наиболее тяжелым генодерматозам. Они характеризуются обширным образованием пузырей с последующим появлением на их месте глубоких, плохо заживающих эрозий и образованием рубцов.

Дистрофический буллезный эпидермолиз Аллопо-Сименса - наиболее тяжелая форма в этой группе. Клиническая картина проявляется с рождения, характеризуется генерализованными высыпаниями пузырей, нередко с геморрагическим содержимым, которые могут располагаться на любом участке кожного покрова, но наиболее часто в области кистей и стоп, локтевых и коленных суставов. Пузыри возникают при малейшей механической травме, при их заживлении образуются милиумы и обширные рубцы. Рубцовые изменения могут наблюдаться в раннем детском возрасте на слизистых оболочках пищеварительного и мочеполовою трактов. В срази с рубцеванием образуются контрактуры, сращение пальцев, мутиляции концевых фаланг с их полной фиксацией. После их хирургической коррекции часто возникают рецидивы. Поражение слизистой оболочки полости рта сопровождается развитием микростомы, укорочением уздечки языка, сращением слизистой оболочки языка и щек. Поражение пищевода осложняется стриктурами и стенозами, вызывающими непроходимость. Очень тяжелым осложнением является развитие раковых опухолей на рубцах, иногда множественных. Встречаются поражение костей (акроостеолиз, остеопороз, дистрофия костей кистей и стоп), задержка развития хрящей. Часто наблюдаются аномалии зубов, анонихия, облысение, поражение глаз (кератит, конъюнктивит, синблефарон, эктропион), замедление роста, анемия, кожные инфекции.

Патоморфология. Основными морфологическими признаками рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза являются изменения крепящих фибрилл и коллагеновых волокон верхней части дермы. Базальная мембрана при этом остается интактной и составляет покрышку пузыря. Отсутствие крепяших фибрилл в очаге поражения и во внешне неизмененной коже отмечено R.A. Briggaman и СЕ. Wheeler (1975), их рудиментарность в непораженной коже - I. Hashimoto и соавт. (1976). Коллагеновые волокна в зоне пузыря имеют нечеткие контуры или отсутствуют (коллагенолиз). При образовании пузыря возникает очаговое растворение коллагена. Одновременно в дерме усиливается фагоцитарная активность, отмечен фагоцитоз отдельных коллагеновых волокон большого диаметра, которые находятся в составе пучков среди волокон обычного диаметра.

Гистогенез. Существуют две точки зрения  на гистогенез изменений при рецессивном буллезном эпидермолизе: согласно одной из них, в основе процесса лежит первичный дефект крепящих фибрилл, другой - развитие коллагенолиза первично. В пользу первого предположения свидетельствует наличие патологии крепящих фибрилл во внешне неизмененной коже, где коллагенолиза нет.  В пользу второго говорят данные о возникновении очагов коллагенолиза при сохранных крепящих фибриллах в начальной стадии формирования пузыря при трении, а также данные о сохранении их в эксплантате кожи, культивированном с экстрактом дермы больного рецессивным буллезным эпидермолизом. Предположение R. Pearson (1962) о наличии коллагенолиза при этой форме буллезного эпидермолиза было подтверждено выявлением повышенной активности коллагеназы, а затем данными об избыточной выработке фибробластами биохимически  и иммунологически  измененной коллагеназы. Некоторые авторы полагают, что повышение активности коллагеназы вторично. Следует отметить, что образование пузырей при рецессивном буллезном эпидермолизе связано не только с процессами коллагенолиза, но и с действием других ферментов. Так, содержимое пузыря больного индуцирует образование субэпидермальных пузырей в нормальной коже здорового человека. Очевидно, пузырь содержит вещества, приводящие к отделению эпидермиса от дермы.. В коже и пузырной жидкости увеличена активность коллагеназы и нейтральной  протеазы.  Образование  пузырей  индуцируется также фибробластическим фактором, выделяемым видоизмененными фибробластами.

Инверсная форма рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза Гедде-Дайла - вторая по частоте. Образование пузырей начинается в грудном возрасте. В отличие от предыдущей формы преобладает поражение складок шеи, нижней части живота и спины, отмечаются формирование атрофических рубцов, улучшение состояния с возрастом. Рубцевание пузырей в полости рта приводит к ограничению подвижности языка, в пищеводе - к стриктурам. Отсутствуют изменения ногтей на руках (на ногах ногти обычно дистрофичные), поражение зубов, милиумы, сращения пальцев. Часто развиваются эрозии роговицы, рецидивирующий травматический кератит, которые могут в раннем детстве быть единственным или основным проявлением заболевания. Поражение глаз протекает менее тяжело, чем при дистрофическом буллезном эпидермолизе Аллопо-Сименса.  Инверсная форма по клинической картине напоминает пограничный летальный буллезный эпидермолиз Герлитца, однако результаты электронно-микроскопического исследования соответствуют наблюдаемым при рецессивном буллезном эпидермолизе Аллопо-Сименса.

Кроме указанных выше форм, описаны менее тяжелая генерализованная форма, при которой клинические проявления аналогичны таковым при форме Аллопо-Сименса, но менее выражены, и локализованная форма, при которой высыпания ограничены местами наибольшего травмирования (кисти, стопы, колени и локти). Методом электронной микроскопии выявлены снижение числа крепящих фибрилл и изменение их структуры в очагах поражения, а также в различных местах неизмененной кожи, что напоминает электронно-микроскопическую картину при дистрофическом белопапулоидном буллезном эпидермолизе Пазини.

Таким образом, все формы дистрофического буллезного эпидермолиза гистогенетически связаны между собой.

Приобретенный буллезный эпидермолиз - это аутоиммунное заболевание кожи и слизистых оболочек, которое характеризуется образованием пузырей и приводит к повышенной ранимости кожи.

Приобретенный буллезный эпидермолиз обычно развивается у взрослых. Буллезные высыпания внезапно возникают на здоровой коже или могут быть вызваны какой-либо незначительной травмой. Поражения сопровождаются болевыми ощущениями и приводят к образованию рубцов. Часто поражаются ладони и стопы, что приводит к нетрудоспособности. Иногда могут поражаться слизистые оболочки глаз, рта или гениталий, также поражаются гортань и пищевод. Для диагностики необходима биопсия кожи. Высыпания плохо поддаются лечению глюкокортикоидами. Умеренную форму заболевания можно лечить с помощью колхицина, но более тяжелые формы требуют применения циклоспорина или иммуноглобулина.

[1], [2]