Синдром множественных эндокринных опухолей

К настоящему времени различают 3 основных типа ССМЭО: I, IIа и IIб, III.

Основные клинические симптомы синдрома множественных эндокринных опухолей

Синдром множественных эндокринных опухолей I типа

В эту группу заболеваний включаются больные прежде всего с семейной формой гиперпаратиреоза. При этом синдроме обнаруживается гиперплазия всех околощитовидных желез в сочетании с опухолью поджелудочной железы и/или гипофиза, которые могут секретировать в избытке гастрин, инсулин, глюкагон, ВИП, ПРЛ, СТГ, АКТГ, обусловливая развитие соответствующих клинических проявлений. С синдромом множественных эндокринных опухолей I типа могут сочетаться множественные липомы и карциномы. Гиперпаратиреоз - наиболее экспрессированная эндокринопатия при синдроме множественных эндокринных опухолей I типа, и наблюдается он более чем у 95 % больных. Реже встречаются гастриномы (37 %) и пролактиномы (23 %). Еще реже, в 5 % случаев, развиваются инсулинома, соматотропинома, АКТГ-продуцирующая опухоль гипофиза, ВИПомы, карциноиды и др.

Особенностью гиперпаратиреоза при синдроме множественных эндокринных опухолей I типа является его быстрый рецидив после первоначальной резекции околощитовидных желез. Гиперпаратиреоз чаще всего является и первым проявлением синдрома. Обнаружение у больных гиперплазии околощитовидных желез является поводом для скрининга с целью идентификации других нейроэндокринных нарушений (выявление патологии эндокринной поджелудочной железы и гипофиза). При этом синдроме один гиперпаратиреоз редко проявляется в возрасте до 15 лет. Гиперплазия околощитовидных желез гуморального происхождения, так как в последние годы показано, что плазма этих больных содержит фактор, стимулирующий рост паратиреоидных клеток in vitro. Обнаружено также, что ее митогенная активность в среднем на 2500 % выше, чем плазмы здоровых людей, и во много раз выше, чем у больных со спорадическими случаями одного гиперпаратиреоза. Установлено, что этот фактор имеет отношение к основным причинам роста фибробластов, и он, очевидно, причастен и к гиперплазии эпителиальных клеток паращитовидных желез. и, возможно, к формированию опухолей в поджелудочной железе и гипофизе.

Патология поджелудочной железы при синдроме множественных эндокринных опухолей I типа заключается в мультифокальной пролиферации нейроэндокринных клеток островков Лангерганса и их протоковых предшественников. Примерно в % случаев в патологический процесс вовлечены главным образом бета-клетки с гиперпродукцией инсулина и развитием гипогликемии. Инсуломы могут быть множественными и секретировать не только инсулин, но и глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид (II) и др. При вовлечении в патологический процесс других неироэндокринных клеток островков Лангерганса клинические проявления разнообразны и зависят от типа эутопического или эктопического гормона, который вырабатывает неопластические клетки. При образовании избыточных количеств гастрина развиваются пептические язвы желудка (синдром Золлингера-Эллисона), при избытке ВИП - водная диарея (синдром Вернера-Моррисона), а при излишке глюкагона - синдром глюкагономы. Известны случаи эктопического образования этими опухолями СТГ-РГ, приводящего к развитию клинической картины акромегалии. У таких больных проба с СТГ-РГ отрицательная: введенный СТГ-РГ или его аналог не влияет на уровень СТГ в крови, что является надежным дифференциально-диагностическим критерием, позволяющим дифференцировать эктопическое образование СТГ-РГ.

Повреждения гипофиза (гиперпластические изменения или аденомы) развиваются у 1/3 больных с синдромом множественных эндокринных опухолей I типа. При этом могут возникнуть и клинические признаки гипофизарной недостаточности или синдромы, обусловленные избытком различных гипофизарных гормонов.

Для выявления семей с синдромом множественных эндокринных опухолей I типа проводится ежегодный скрининг ее членов, который включает определение уровней кальция в сыворотке крови и паратгормона в крови с целью раннего обнаружения повреждений околощитовидных желез. Необходимо проводить радиоиммунологическое определение концентрации гастрина и других панкреатических гормонов в крови с целью ранней диагностики поражений островкового аппарата поджелудочной железы. Для раннего выявления поражений аденогипофиза целесообразно определять уровни ПРЛ и других гипофизарных гормонов, а также проводить рентгенологическое исследование области турецкого седла.

Синдром множественных эндокринных опухолей IIа типа

Для него характерно наличие у больных медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и гиперплазии или опухолей паращитовидных желез. Сочетание медуллярного рака щитовидной железы с феохромоцитомой впервые подробно описано Сипплом (1961), поэтому этот вариант синдрома множественных эндокринных опухолей называется синдромом Сиппла. Наследуется он также по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью, но с различной экспрессией. Мутация в большинстве случаев синдрома множественных эндокринных опухолей IIа и IIб типов сводится к делеции короткого плеча хромосомы 20.

Гиперпаратиреоз имеет место у значительной части больных (примерно в 50 % случаев) и часто является первым клиническим симптомом заболевания. Гиперплазия околощитовидных желез выявляется иногда даже в отсутствие клинических признаков нарушения их функции, во время оперативного вмешательства по поводу медуллярного рака щитовидной железы. Тяжелая гиперкальциемия у таких больных бывает редко и, как при синдроме множественных эндокринных опухолей I типа, сопровождается формированием камней в почках.

Медуллярный рак щитовидной железы С-клеточного происхождения, ему часто сопутствует или предшествует С-клеточная гиперплазия. Эта опухоль продуцирует амилоид и различные полипептиды. Реже эти опухоли секретируют серотонин, обусловливающий развитие карциноидного синдрома, АКТГ с развитием синдрома Иценко-Кушинга. У 32 % больных медуллярным раком щитовидной железы имеет место диарея, обусловленная секрецией опухолью ВИП. Медуллярные раки щитовидной железы - злокачественные, большей частью двусторонние опухоли (в отличие от спорадических случаев), нередко метастазируют в шейные и медиастинальные лимфатические узлы, в легкие и печень. Типичными опухолевыми маркерами являются кальцитонин и гистаминаза. В крови больных определяются высокие уровни кальцитонина, карцино-эмбрионального антигена (КЭА), гистаминазы и др.

Для диагностики медуллярного рака щитовидной железы используют определение уровня кальция в крови в базальных условиях и в условиях проведения проб с пентагастрином и с внутривенным введением кальция. Эти соединения стимулируют выброс кальцитонина и позволяют диагностировать С-клеточную гиперплазию и МРЩЖ. Наиболее информативен тест с пентагастрином (из расчета 0,5 мкг/кг в 5-10 мл физиологического раствора), введенный внутривенно в течение 60 с. Кровь для исследования берут до теста на 2-, 5-, 10-, 15-, 20- и 30-й минуте после начала инъекции.

Нагрузка с кальцием: кальция хлорид в 50 мл физиологического раствора в конечной концентрации 3 мг/кг массы тела в виде медленной внутривенной инъекции в течение 10 мин. Кровь для определения уровня кальцитонина берут до, в конце инъекции и через 5, 10 и 20 мин. На сканограмме медуллярный рак щитовидной железы обычно выделяется в виде холодного узла или очага. Как и феохромоцитомы, медуллярные раки щитовидной железы могут иногда поглощать ¹³¹1-метилйодбензилгуанидин, что, с одной стороны, свидетельствует об их способности вырабатывать катехоламины, с другой - о том, что этот препарат можно использовать для диагностических и лечебных целей при таких вариантах медуллярного рака щитовидной железы. Лечение больных с медуллярными раками щитовидной железы хирургическое. Показана тотальная тиреоидэктомия с удалением регионарных лимфатических узлов.

Феохромоцитомы при синдроме множественных эндокринных опухолей IIа типа часто (у 70 % больных) множественные, двусторонние. Даже в случае односторонних опухолей в противоположном надпочечнике нередко имеет место гиперплазия клеток мозгового слоя, которая в свою очередь является источником возникновения опухоли или опухолей. Выявляются феохромоцитомы в семьях с синдромом множественных эндокринных опухолей II типа примерно в 50 % случаев и в 40 % семей, в которых обнаружен медуллярный рак щитовидной железы. Секретируют феохромоцитомы преимущественно адреналин, в отличие от спорадических случаев, при которых основным гормоном, вырабатываемым опухолью, является норадреналин. Двусторонние феохромоцитомы надпочечниковой локализации могут сочетаться с параганглиомои органа Цуккеркандля. Значительная часть феохромоцитом при синдроме множественных эндокринных опухолей IIа типа доброкачественная. Клинические их проявления весьма варьируют и в большинстве случаев не позволяют диагностировать их быстро. У основной массы больных отсутствуют классические пароксизмы в сочетании с гипертоническими кризами. Многие жалуются на быструю утомляемость, приступы тахикардии и потливости. Для диагностических целей используют общепринятые методы определения уровня катехоламинов в крови и моче с измерением отношения адреналин/норадреналин, а также провокационные тесты с ингибированием (клонидином) и стимулированием (гистамином и пентоламином) выброса катехоламинов. Однако во избежание серьезных осложнений последние не находят широкого применения. Более того, клонидин имеет ограниченное применение для выявления феохромоцитом при синдроме множественных эндокринных опухолей II типа из-за того, что эти опухоли, в отличие от спорадических случаев, вырабатывают преимущественно адреналин, а не норадреналин, секрецию которого прежде всего тормозит клонидин. Используется также простой неинвазивный провокационный тест с физической нагрузкой, который можно использовать у больных любых возрастов и физического состояния. Он производится с использованием субмаксимальной физической нагрузки на электрическом велоэргометре, которая постепенно увеличивается, пока больной не начинает испытывать состояния дискомфорта и легкой утомленности. В это время измеряют частоту пульса, артериальное давление, ЭКГ. Кровь для исследования берут до начала проведения пробы после легкого завтрака через венозный катетер, после 30 мин отдыха и тотчас вслед за прекращением работы в положении лежа. У больных с феохромоцитомой повышение уровня адреналина статистически достоверно выше, чем у лиц без феохромоцитомы. То же характерно для отношения адреналин - дофамин. Компьютерная томография дает возможность выявить феохромоцитому диаметром более 1 см, а ¹³¹1-метилйод-бензилгуанидин позволяет определить и метастазы феохромоцитомы. Лечение хирургическое, как правило, двусторонняя адреналэктомия.

Скрининг по поводу синдрома множественных эндокринных опухолей II типа включает три компонента: анамнез (детальная история жизни на протяжении 2-3 поколений), обследование больного, включающее выявление признаков наличия опухолей щитовидной железы, хромаффинной ткани и др.; проявления синдрома в различных его вариантах; лабораторное обследование больного и его ближайших родственников.

Синдром множественных эндокринных опухолей IIб типа

По клиническим симптомам синдром сходен с синдромом множественных эндокринных опухолей IIа типа, но генетически отличается от него. Проявляется у лиц более молодого возраста, околощитовидные железы поражаются редко. У больных обычно наблюдается нормокальциемия и нормальный уровень иммунореактивного паратгормона (ПТГ). Вместе с тем уровень ПТГ не уменьшается при внутривенном введении кальция, что не отмечается у больных с синдромом множественных эндокринных опухолей II типа.

Основным отличием синдрома множественных эндокринных опухолей IIб типа является наличие множественных нейром слизистых оболочек полости рта, губ, век, которые часто выявляются уже в детстве. Особенно отчетливо они видны на кончике и боковой поверхности языка в виде множественных узелков диаметром до 1 см. Формируются нейромы практически на всем протяжении ЖКГ, вплоть до ануса. У многих больных с этим синдромом марфаноподобная внешность и другие скелетные и мышечные проявления: конская стопа, соскальзывание головки бедренной кости, кифоз, сколиоз, деформация передней грудной клетки. Все эти фенотипические изменения придают больным характерный внешний вид. Прогноз при этом синдроме хуже, чем при синдроме множественных эндокринных опухолей IIа типа, из-за агрессивного характера роста опухолей. У больных синдромом множественных эндокринных опухолей IIб типа часто на первый план выступают клинические проявления, связанные с наличием медуллярного рака щитовидной железы. Последний в этих случаях является наиболее частой причиной смерти больных.

Высказывается точка зрения, что существует и III тип синдрома множественных эндокринных опухолей, который объединяет ряд заболеваний: феохромоцитому, болезнь Реклингхаузена, карциноид двенадцатиперстной кишки. Имеются также данные о смешанных синдромах множественных эндокринных опухолей. При этих синдромах определенный специфический компонент одного из четких типов синдрома множественных эндокринных опухолей сочетается с элементами другого. Так, имеются семьи, в которых островковая опухоль поджелудочной железы комбинируется с феохромоцитомой, исходящей из мозгового слоя надпочечника, и в этих случаях заболевание наследуется по аутосомному доминантному типу. Аденомы гипофиза могут сочетаться с параганглиомами. У части таких больных в патологический процесс вовлечены и паращитовидные железы. В этих случаях выявляется гиперкальциемия. Аденомы гипофиза могут также сочетаться с другими вариантами синдромов множественных эндокринных опухолей IIа и IIб типов.

Сочетанные различные синдромы множественных эндокринных опухолей подтверждают теорию о существовании единой клетки-предшественницы для всех клеток APUD-системы, хотя не исключается возможность, что при злокачественном росте происходит дедифференцировка клеток, в процессе которой опухолевые клетки начинают вырабатывать различные полипептиды.