Нарушение обмена хромопротеидов: причины, симптомы, диагностика, лечение

Нарушение обмена хромопротеидов касается как экзогенных, так и эндогенных пигментов. Эндогенные пигменты (хромопротеиды) делятся на три вида: гемоглобиногенные, протеиногенные и липидогенные. Нарушения состоят в уменьшении или увеличении количества пигментов, образующихся в норме, или появлении пигментов, образующихся в патологических условиях.

Различают местные и общие нарушения пигментов, первичные, большей частью генетически обусловленные, и вторичные, связанные с различными патологическими процессами.

Гемоглобиногенные пигментации развиваются в связи с появлением в тканях производных гемоглобина. Гемоглобин состоит из белка глобина и простетической части - гема, в основе которого лежит протопорфириновое кольцо, связанное с железом. В результате физиологического распада эритроцитов и гемоглобина в мононуклеарных фагоцитах образуются пигменты: ферритин, гемосидерин и билирубин.

Ферритин - железопротеид, содержащий до 23 % железа, связанного с белком. В норме ферритин в большом количестве находится в печени, селезенке, костном мозге и лимфатических узлах, где обмен его связан с синтезом гемосидерина, гемоглобина и цитохромов. В патологических условиях количество ферритина в тканях может увеличиваться, например при гемосидерозах.

Гемосидерин образуется при расщеплении гема, является полимером ферритина. Он представляет собой коллоидную гидроокись железа, связанную с белками, мукополисахаридами и липидами клеток. Гемосидерин образуется всегда внутриклеточно в сидеробластах - мезенхимальных клетках, в сидеросомах которых происходит синтез гранул гемосидерина. При появлении гемосидерина в межклеточном веществе он подвергается фагоцитозу сидерофагами. Наличие гемосидерина в тканях определяют с помощью реакции Перлса. По результатам этой реакции можно отличить гемосидерин от гемомеланина, меланина и липофусцина. В патологических условиях наблюдается избыточное образование гемосидерина (гемосидероз). Общий гемосидероз развивается при внутрисосудистом разрушении эритроцитов (интраваскулярный гемолиз), при болезнях органов кроветворения, интоксикациях и некоторых инфекциях (грипп, сибирская язва, чума). Местный гемосидероз возникает при внесосудистом разрушении эритроцитов (экстраваскулярный гемолиз), например в очагах мелких и крупных кровоизлияний.

В коже гемосидероз наблюдается довольно часто (при хронических капилляритах, хронической венозной недостаточности и др.). Клинически характеризуется появлением преимущественно на нижних конечностях точечных геморрагии, пигментации, реже - телеангиэктазий.

Гемохроматоз может быть первичным (идиопатический) и вторичным. Изменения имеют много общего с гемосидерозом. Первичный гемохроматоз относится к тезаурисмозам, наследуется преимущественно по аутосомно-рецессивному типу, обусловлен дефектом ферментов, обеспечивающих всасывание железа в тонкой кишке. Повышение всасывания пищевого железа приводит к его накоплению в большом количестве в различных органах и тканях. При этом в классическую триаду симптомов входят пигментация кожи, цирроз печени и сахарный диабет. Указывается на возможность преимущественного поражения сердца. Кожа бронзового цвета, что обусловлено повышением количества меланина, наиболее выражена пигментация на открытых частях тела. Та же картина может наблюдаться при вторичном гемохроматозе. Гистологически отмечаются повышение содержания меланина в клетках базального слоя эпидермиса, а в дерме - отложение гемосидерина в периваскулярных элементах и вокруг потовых желез.

Порфирины - предшественники гема гемоглобина, они не содержат железа. В небольших количествах обнаруживаются и в норме (в моче, крови и тканях), обладают способностью повышать чувствительность организма к свету. При нарушении обмена порфиринов возникают порфирии, характеризующиеся увеличением количества порфиринов в крови, моче и кале, а также резким повышением чувствительности кожи к ультрафиолетовым лучам.

L.C. Harber и S. Bickar (1981) различают эритропоэтические и гепатические формы порфирии. Среди эритропоэтических форм выделяют врожденную эритропоэтическую порфирию Понтера, эритропоэтическую протопорфирию, а среди гепатических - позднюю кожную порфирию, порфирию смешанную, наследственную копропорфирию, а также острую перемежающуюся порфирию, которая протекает без кожных изменений.

Врожденная эритропоэтическая порфирия Гюнтера - очень редкая форма порфирии, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, обусловлена дефектом уропорфириноген-III-ко-синтазы, что ведет к избыточному образованию уропорфириногена I. Характерна высокая чувствительность к свету, связанная с фотодинамическим действием порфиринов. Сразу после рождения ребенка под воздействием солнечных лучей появляется эритема и образуются пузыри. Инфицирование и изъязвление в очагах поражения ведут к тяжелой деформации лица и кистей, склеродермоподобным изменениям. Часто находят гипертрихоз, выворот век, кератит. Зубы окрашены в красный цвет.

При гистологическом исследовании кожи обнаруживают субэпидермальные пузыри, а в волокнистых субстанциях ее можно видеть флюоресцирующие отложения.

Эритропоэтическая протопорфирия протекает менее тяжело, наследуется аутосомно-доминантно, обусловлена дефектом фермента феррохелатазы, что ведет к накоплению протопорфирина в костном мозге, эритроцитах, плазме крови, печени и коже. Болезнь проявляется в грудном или раннем детском возрасте, когда под действием света появляются ощущение жжения, покалывания, боли, эритема главным образом на лице и кистях, выраженный отек, пурпура, везикуляция, реже - пузыри. С течением времени кожа становится плотной, красно-коричневатого цвета, появляются рубцовые изменения. Возможно нарушение функции печени вплоть до быстро прогрессирующей тяжелой декомпенсации.

При гистологическом исследовании кожи обнаруживают утолщение эпидермиса, а в дерме, особенно в ее верхней части, имеется отложение гомогенных, эозинофильных, ШИК-положительных, диастазорезистентных масс, которые окружают сосуды в виде муфт, и колбообразные расширения сосочков дермы. Многочисленные сосуды с узкими просветами выглядят как широкие гомогенные тяжи. В их стенках и субэпидермальных отделах выявляются мукоидные субстанции. Здесь имеются липидные отложения, а также нейтральные мукополисахариды и гликозаминогликаны.

При электронной микроскопии выявлено, что гиалиновые тяжи состоят из многорядных базальных мембран сосудов и мелкофибриллярного материала, в котором можно различить отдельные коллагеновые фибриллы. Исследования F.G. Schnait и соавт. (1975) показали, что первично повреждается эндотелий сосудов, вплоть до разрушения эндотелиоцитов, а в периваскулярных областях находятся эритроциты и клеточный детрит, которые участвуют в синтезе гиалина.

Поздняя кожная порфирия представляет собой обычно ненаследственную форму порфирии, обусловленную главным образом повреждением печени с последующим нарушением порфиринового обмена. Первичный дефект заключается в недостаточности уропорфириноген-III-декарбоксилазы, однако он проявляется под воздействием неблагоприятных факторов, прежде всего гепатотоксических (алкоголь, свинец, тяжелые металлы, мышьяк и др.). Имеются сообщения о развитии поздней кожной порфирии у больных с почечной недостаточностью, леченных гемодиализом, после длительного приема эстрогенов, тетрациклина, антидиабетических средств, противотуберкулезных и сульфаниламидных препаратов. Иногда это состояние наблюдается при раке печени. Лабораторно при этом наблюдается увеличение выделения уропорфиринов и (в меньшей мере) копропорфиринов с мочой. Чаще болеют мужчины в возрасте от 40 до 60 лет. Основными клиническими симптомами является образование пузырей и рубцов после инсоляции или травмы. Часто наблюдается гипертрихоз. Могут быть гиперпигментации,  склеродермоподобные изменения. Описано сочетание склеродермоподобных и склеровитилигинозных проявлений с поражением глаз. Пузыри обычно напряженные, содержимое их серозное, редко серозно-геморрагическое. Вскрывающиеся пузыри быстро покрываются серозно-геморрагическими корочками, после отторжения которых остаются поверхностные рубчики. На тыле кистей часто образуются эпидермальные кисты в виде маленьких белых узелков. Наличие участков гиперпигментации и депигментации придает коже пестрый вид.

Смешанная порфирия характеризуется общими симптомами (абдоминальные кризы, нейропсихические расстройства), сходными с симптомами острой перемежающейся порфирии, а кожные проявления идентичны таковым при поздней кожной порфирии. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. Первичный дефект - снижение активности фермента протопорфириногеноксидазы. Имеются данные о структурных изменениях феррохелатазы. Во время приступов в моче повышено количество копро- и уропорфирина, 5-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена, в моче и кале - Х-порфирин-пептидов, что имеет диагностическое значение, в кале - прото- и копропорфиринов. Провоцируют приступ инфекции, лекарственные препараты, особенно барбитураты, сульфамиды, гризеофульвин, транквилизаторы и эстрогены.

Сходна по клинической картине наследственная копропорфирия, отличающаяся по первичному дефекту (недостаточность копропорфириногеноксидазы) и экскреции копропорфирина с мочой и калом.

При очень редко встречающейся гепатоэритропоэтической порфирии лабораторные показатели нарушения порфиринового обмена сходны с наблюдаемыми при поздней кожной порфирии, однако имеется повышение уровня протопорфирина в эритроцитах. Причина нарушения порфиринового обмена пока не выяснена. Е.Н. Edler и соавт. (1981) обнаружили снижение активности уропорфириногендекарбоксилазы и предположили, что больные гепатоэритропоэтической порфирией являются гомозиготами по гену, вызывающему позднюю кожную порфирию в гетерозиготном состоянии. Клинически проявляется фоточувствительностью в раннем детском возрасте, пузырными высыпаниями, рубцеванием с мутиляциями, гипертрихозом и скдеродермиформными изменениями, стойкой дисхромией. Часто наблюдаются поражение печени и анемия.

Патоморфология кожи при всех видах порфирии характеризуется появлением субэпидермальных пузырей. Инфильтрат под пузырем состоит в основном из малодифференцированных фибробластов. В дерме имеются отложения гиалина, по виду напоминающие таковые при colloid milium. При врожденной эритропоэтической порфирии гиалин Гюнтера выявляют в верхней части дермы и утолщенных стенках капилляров, при эритропоэтической протопорфирии - вокруг капилляров верхней трети дермы. Гистохимически в стенках сосудов при поздней кожной порфирии выявляются ШИК-положительные диастазорезистентные вещества, а методом иммунофлюоресценции - иммуноглобулины, в основном IgG. При электронной микроскопии обнаружены редупликация базальной мембраны сосудов и наличие вокруг них масс нежнофибриллярного вещества. На основании этого авторы пришли к заключению, что первичные изменения при поздней кожной порфирии развиваются в сосудах капиллярного типа в сосочках дермы. В гистогенезе поздней кожной порфирии, кроме повреждения печени экзогенными веществами, играют роль нарушения в иммунной системе.

Изменения кожи при метаболических нарушениях аминокислот наблюдаются при пеллагре, охронозе (алкаптонурии), фенилкетонурии, гипертирозиназемии.

Пеллагра развивается в результате дефицита в организме никотиновой кислоты и ее предшественника аминокислоты триптофана эндогенного или экзогенного происхождения (длительное голодание или неполноценное питание с избыточным количеством углеводов, хронические болезни пищеварительного тракта, длительное применение лекарственных препаратов, особенно антагонистов витаминов РР и В6). Пеллагра проявляется синдромом, характеризующимся дерматитом, диареей, деменцией. Изменения кожи обычно являются самым ранним симптомом, желудочно-кишечные расстройства и психические нарушения появляются при более тяжелом течении болезни. Изменения кожи наиболее выражены на открытых частях тела. Поражаются в основном тыльная часть кистей, запястья, предплечья, лицо, затылочная область шеи, где появляется резко ограниченная эритема, иногда образуются пузыри, позднее кожа уплотняется, утолщается, пигментируется.

Пеллагроидные явления наблюдаются у больных с синдромом Хартнупа, представляющим собой генетически детерминированное нарушение обмена триптофана, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. При этом кроме изменений кожи отмечаются аминоацидурия, стоматит, глоссит, диарея, мозжечковая атаксия, реже - глазная патология (нистагм, диплопия и др.), нарушение психики.

Патоморфология. В свежих высыпаниях имеется воспалительный инфильтрат в верхней части дермы, иногда сопровождающийся появлением субэпидермальных пузырей. В длительно существующих очагах отмечаются умеренный акантоз, гиперкератоз и очаговый паракератоз. Количество меланина в клетках эпидермиса увеличено. В некоторых случаях могут наблюдаться гиалиноз и фиброз глубоких отделов дермы. В конечной стадии процесса гиперкератоз и гиперпигментация ослабевают, эпидермис атрофируется, в дерме развивается фиброз.

Охроноз (алкаптонурия) наследуется по аутосомно-рецессивному типу, развивается вследствие дефекта оксидазы гомогентизиновой кислоты, отчего происходит накопление метаболитов последней в различных органах и тканях (суставные хрящи, уши, нос, связки, сухожилия, склера). Клинически наблюдаются гиперпигментация, наиболее выраженная на лице, в подмышечных впадинах и области склер, а также прогрессирующее поражение главным образом крупных суставов и позвоночника.

Патоморфология. В дерме, а также в макрофагах, эндотелиоцитах, базальной мембране, потовых железах, обнаруживают большие внеклеточные отложения желтовато-коричневого пигмента. В результате ингибирования гомогентизиновой кислотой лизилоксидазы наблюдаются значительные изменения в коллагеновых волокнах.

Фенилкетонурия обусловлена недостаточной активностью фенилаланин-4-гидроксилазы, блокирующей превращение фенилаланина в тирозин, основные изменения заключаются в уменьшении пигментации кожи, волос и радужной оболочки глаз. Могут быть экземо- и склероподобные изменения, атипический дерматит. Наиболее тяжелым проявлением заболевания является умственная отсталость. Гистологические изменения кожи соответствуют клиническим.

Тирозинемия II типа (синдром Рихнера-Ханхарта) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание обусловлено недостаточностью печеночной тирозинаминотрансферазы. Основными симптомами являются ладонно-подошвенные поверхностные ограниченные кератозы, кератит, иногда умственная отсталость. W. Zaeski и соавт. (1973) наблюдали ограниченный эпидермолитический гиперкератоз.

К протеиногенным пигментам относятся меланин, адренохром и пигмент энтерохромаффинных клеток. Наиболее часто встречается, особенно в коже, пигмент меланин. Он образуется из тирозина под действием тирозиназы. Синтез меланина осуществляется в меланоцитах кожи, сетчатки глаза, волосяных луковиц, мягкой мозговой оболочки. Нарушение меланогенеза приводит к избыточному образованию меланина либо к значительному понижению его содержания или полному его исчезновению - депигментации.

Липидогенные пигменты (липопигменты) составляют группу жиробелковых пигментов. К ней относятся липофусцин, гемофусиин, цероид и липохромы. Однако в связи с тем, что все эти пигменты имеют одинаковые физические и химические свойства их считают разновидностями одного пигмента - липофусцина.

Липофусцин - гликопротеид, в котором преобладают жиры, а именно фосфолипиды. При электронной микроскопии выявлено, что липофусцин состоит из электронно-ллотных гранул, окруженных трехконтурной мембраной, которая содержит миелиноподобные структуры и молекулы ферритина. Липофусцин синтезируемся в клетке вблизи ядра, где образуются первичные гранулы пропигмента, которые затем поступают в зону комплекса Гольджи, Эти гранулы перемещаются в периферические отделы цитоплазмы клетки и абсорбируются лизосомами, в которых образуется зрелый липофусцин. Липофусцин в коже чаше всего появляется при старении: он выявляется в фибробластах, макрофагах, сосудах, нервных образованиях и почти во всех клетках эпидермиса.

В фибробластах липофусцин имеет своеобразное строение. Он состоит из плотных гранул и капель жира, между которыми можно видеть узкие трубчатые образования, возможно, представляющие собой цистерны эндоплазматической сети. Форма и размер их вариабельны, с возрастом их количество увеличивается. Образование гранул липофусцина некоторые авторы связывают с участием в этом процессе лизосом. Липофусцин накапливается в клетках при резком истощении организма (кахексии), в старости (приобретенный липофусциноз).

К наследственным липофуецинозам относят нейрональные липофусцинозы - тезаурисмозы.

[1], [2], [3]