Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и беременность

Основа лечебных мероприятий при ГЭРБ (изжоге) - максимальное усиление факторов защиты от рефлюкса и ослабление агрессивного кислотно-пептического фактора, которые должны начинаться с соблюдения рекомендаций по изменению стиля жизни и соблюдению диеты. [12]

Изменение образа жизни (см. таблица) и диеты следует рассматривать как лечение первой линии во время беременности, однако, если изжога достаточно сильная, лечение следует начинать после консультации с врачом (уровень рекомендации C). [13], [14] 

Женщине следует избегать тех положений, которые способствуют возникновению изжоги. При отсутствии противопоказаний – сон с приподнятым головным концом кровати (он должен быть поднят под углом 15°, одних «высоких» подушек недостаточно). [15] Крайне нежелательны длительное пребывание в наклонном положении, вынужденное положение в постели с опущенным изголовьем, выполнение гимнастических упражнений, связанных с напряжением брюшного пресса, ношение тугих поясов, корсетов. [16] Необходимо избегать запора, если таковой развивается, так как любое натуживание приводит к повышению внутрибрюшного давления, забросу кислого желудочного содержимого в пищевод и появлению изжоги.

После еды не следует ложиться - лучше посидеть или даже постоять: это способствует более быстрой эвакуации пищи из желудка.

Показано дробное питание (5–7 раз в день) малыми порциями, женщине следует избегать переедания. В рацион желательно включать продукты с щелочной реакцией («пищевые антациды»): молоко, сливки, сметану, творог, паровые белковые омлеты, отварное мясо, рыбу, птицу, сливочное и растительное масло, белый хлеб. Блюда и гарниры из овощей следует употреблять в отварном или протёртом виде. Яблоки лучше запекать. Не рекомендуют жирные жареные блюда из мяса, птицы, рыбы, копчения, острые соусы и приправы, кислые фруктовые соки и компоты, овощи, содержащие грубую клетчатку (белокочанная капуста, редис, редька, репчатый лук, чеснок), грибы, черный хлеб, шоколад, газированные и шипучие напитки, горячий чай, черный кофе. [17]

При незначительной изжоге этих мероприятий может оказаться вполне достаточно. В случаях выраженной изжоги, появлении других симптомов ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) необходимо обсудить с пациенткой все положительные и возможные отрицательные стороны медикаментозной терапии.

Медикаментозное лечение ГЭРБ при беременности

Для контроля симптомов доступны различные фармакологические вмешательства, но с пациенткой необходимо обсудить потенциальные риски для пациента, плода и новорожденного ребенка. Критический тератогенный период во время беременности составляет от 31 дня (при 28-дневном менструальном цикле) до 71 дня от последней менструации. Воздействие потенциального тератогена до этого периода обычно вызывает эффект «все или ничего» (либо смерть плода, либо выживание без аномалий); таким образом, применение любых фармакологических препаратов, которые не являются абсолютно необходимыми, следует отложить до тех пор, пока не пройдет период потенциальной тератогенности. Следовательно, выбранное лечение ГЭРБ во время беременности должно минимизировать потенциальные риски. Таким образом, варианты лечения должны соответствовать поэтапному подходу (Рекомендация класса C). [18], [19] В этом подходе первым шагом является изменение образа жизни. Если ответа нет или беспокоящие симптомы сохраняются, начинают фармакологическое лечение, начиная с антацидов, затем антагонистов рецепторов гистамина-2 (H2RA) и, наконец, ингибиторов протонной помпы (ИПП) (таблица).​ [20]

Поэтапный подход к лечению ГЭРБ во время беременности. ГЭРБ = гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, H2RA = антагонист рецепторов гистамина-2, ИПП = ингибитор протонной помпы.

К сожалению, препараты, используемые для лечения ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни), не тестировались с применением рандомизированных контролируемых исследований у беременных. Большинство рекомендаций по их применению основывается на описаниях случаев терапии и когортных исследованиях, проводившихся фармацевтическими компаниями, или на рекомендациях Управления по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США /FDA/.

Традиционно в лечении ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) используются антациды, сукралфат, прокинетики, Н2-блокаторы рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы. FDA разделила по безопасности все лекарства, применяемые в период беременности, на пять категорий: A, strong, C, D и X, основываясь на их системной доступности и всасываемости, а также сообщениях о врожденных уродствах у человека и животных.

Антациды

Антациды относятся к одной из самых часто предписываемых врачами (употребляемых) беременным групп лекарственных средств, уступающей по частоте лишь препаратам железа. Около 30–50% беременных женщин принимают их для лечения изжоги и других проявлений рефлюкса.

Антациды, содержащие алюминий, кальций и магний, не показали тератогенного действия в исследованиях на животных и рекомендуются в качестве лечения первой линии при изжоге и кислотном рефлюксе во время беременности. [21] Высокие дозы и длительное применение трисиликата магния связано с нефролитиазом, гипотонией и респираторным дистрессом у плода, и его применение не рекомендуется во время беременности.  Бикарбонатсодержащие антациды также не рекомендуются из-за риска метаболического ацидоза у матери и плода и перегрузки жидкостью. Имеются также сообщения о случаях молочно-щелочного синдрома у беременных женщин, принимавших суточные дозы более 1,4 г элементарного кальция, полученного из карбоната кальция. [22]

Предпочтительным выбором антацидов для лечения ГЭРБ во время беременности являются кальцийсодержащие антациды в обычных терапевтических дозах, учитывая положительный эффект этого лечения в профилактике гипертонии и преэклампсии (уровень рекомендации А). [23]

В систематическом обзоре было обнаружено, что добавки кальция эффективны для профилактики гипертонии и преэклампсии. Консенсусное соглашение рекомендует использовать кальцийсодержащие антациды, учитывая их ограниченные побочные эффекты. Однако чрезмерное потребление карбоната кальция может привести к молочно-щелочному синдрому; антациды, содержащие карбонат кальция, вряд ли окажут существенное влияние на новорожденного. [24] Подобно кальцийсодержащим антацидам, сульфат магния привел к снижению риска эклампсии на 50% и, таким образом, к снижению материнской смертности в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. [25]

Не рекомендуется применять антациды, содержащие бикарбонат или трисиликат магния, во время беременности (уровень рекомендации С). 

Антациды, содержащие бикарбонаты, могут вызывать перегрузку жидкости плода и матери и метаболический алкалоз.  Высокие дозы и длительное применение трисиликата магния связано с дыхательной недостаточностью плода, гипотонией и нефролитиазом. [26]

Антацидные лекарственные средства принято подразделять на всасывающиеся (системные, растворимые) и невсасывающиеся (несистемные, нерастворимые). К всасывающимся относятся магния окись, кальция карбонат, натрия гидрокарбонат, последний часто применяется в повседневной жизни для избавления от изжоги, но он не подходит для длительного систематического приема. Во-первых, несмотря на способность питьевой соды быстро купировать изжогу, действие ее кратковременное, а поскольку при взаимодействии с желудочным соком образуется углекислота, обладающая выраженным сокогонным действием, происходит повторное выделение новых порций соляной кислоты, и изжога вскоре возобновляется с новой силой. Во-вторых, натрий, содержащийся в соде, всасываясь в кишечнике, может привести к появлению отеков, что крайне нежелательно у беременных женщин.

К невсасывающимся антацидам относятся магния карбонат основной, алюминия фосфат, алюминия гидроксид. Они обладают высокой эффективностью и слабой выраженностью побочных эффектов, их допустимо назначать беременным, не опасаясь подвергнуть мать и плод особому риску. Проводившиеся исследования на животных доказали отсутствие тератогенного воздействия магний-, алюминий- и кальций-содержащих антацидов. На сегодня большинство из них считаются безопасными и допустимы к применению в средних терапевтических дозах беременными женщинами. Более того, существуют наблюдения, показывающие, что у женщин, принимавших окись магния, беременность реже осложнялась нефропатией и эклампсией. Однако замечено, что сульфат магния может привести к задержке родов и слабости родовой деятельности, развитию судорог. Поэтому магнийсодержащие антациды лучше исключить в последние недели беременности.

Говоря об антацидах, нельзя не упомянуть о популярных в нашей стране лекарственных средствах, в состав которых входят основной нитрат висмута (викалин, ротер, бисмофалк) и коллоидный субцитрат висмута (де-нол), оказывающих не только антацидное, но и цитопротективное действие, применять которые во время беременности не следует из-за недостатка информации о возможном неблагоприятном влиянии солей висмута на плод. Препараты висмута по классификации FDA отнесены к категории С.

Препараты, оказывающие защитное действие на слизистую оболочку

Сукралфат

У пациентов, у которых симптомы ГЭРБ постоянно проявляются на фоне приема антацидов, следующим фармакологическим вариантом может быть сукральфат (пероральная таблетка по 1 г 3 раза в день) (уровень рекомендации C). [27]

Сукральфат медленно всасывается, что делает его безопасным для применения при беременности и кормлении грудью. Исследование на животных продемонстрировало его безопасность от тератогенных эффектов в дозах, которые в 50 раз превышают дозы, используемые для человека, и FDA классифицировало его как «класс B». [28]

Только в одном проспективном исследовании оценивались результаты этого лечения. У большего количества женщин в группе, принимавшей сукральфат, наблюдалось облегчение изжоги и срыгивания по сравнению с группой, принимавшей модификацию образа жизни (90% против 43%, P  < 0,05).

Н2-блокаторы рецепторов гистамина

Если симптомы сохраняются только при приеме антацидов, Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов можно комбинировать с антацидами (уровень рекомендации B). Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов, назначаемые в сочетании с антацидами, следует рассматривать как терапию третьей линии ГЭРБ во время беременности. [29]

Хотя в последние годы Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов всё реже применяются для лечения ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) в общей популяции, это наиболее часто предписываемая группа лекарственных средств, используемых для лечения изжоги у беременных, у которых рекомендации по изменению стиля жизни и антациды не приносят желаемого результата. Все четыре группы препаратов (циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин) отнесены FDA в период беременности к категории В.

Циметидин

Используют в клинической практике уже более 25 лет. За это время накоплен значительный опыт его применения у различных групп пациентов, в том числе и беременных женщин. При этом по классификации FDA препарат достаточно безопасен, поскольку не приводит к повышению риска развития врожденных уродств. Однако некоторые эксперты полагают, что его не следует назначать беременным, поскольку циметидин может привести к феминизации новорожденных мужского пола.

Ранитидин

Эффективность препарата у беременных изучалась специально. В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании [10] сравнивали эффективность действия ранитидина, принимавшегося 1 или 2 раза в день, и плацебо у беременных женщин с симптомами ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни), у которых лечение антацидами оказалось неэффективным. 20 женщинам после 20 нед беременности назначались 150 мг ранитидина 2 раза в день, или 150 мг 1 раз в день на ночь, или плацебо. Эффективным оказался двукратный прием препарата, при этом никаких побочных действий или негативных исходов беременности не наблюдалось. [30]

Существует и определенная статистика, включающая материалы, основанные на обобщении единичных случаев применения ранитидина в различные сроки беременности. При этом никаких побочных эффектов действия препарата зарегистрировано не было.

Экспериментальные исследования, выполненные на крысах и кроликах, не выявили признаков нарушения фертильности или фетотоксич-ности даже при введении ранитидина в дозе, в 160 раз превышавшей рекомендуемую для человека.

Несколько работ было посвящено изучению безопасности применения ранитидина в I триместре беременности. Выполненное в 1996 г. проспективное когортное исследование, включавшее 178 женщин, принимавших Н2-блокаторы (71% назначался ранитидин, 16% - циметидин, 8% - фамотидин и 5% - низатидин), и 178 женщин из группы контроля, не принимавших каких-либо лекарственных средств (того же возраста, с аналогичными указаниями в анамнезе относительно употребления алкоголя и курения), доказало безопасность препаратов. Так, врожденные уродства наблюдались в 2,1% случая у пациенток, принимавших Н2-блокаторы, против 3% в группе сравнения.

Аналогичные сведения получены в Swedish Medical strongirth Registry Study в 1998 г.: 6 (3,8%) случаев врожденных уродств зарегистрировано среди 156 новорожденных, матери которых принимали ранитидин во время беременности. А сводные показатели по Великобритании и Италии приводят уровень риска развития врожденных уродств, ассоциированных с приемом препарата, равную 1,5.

Отсутствие тератогенного или токсического воздействия в экспериментальных условиях и данные, полученные в клинике, показывают, что ранитидин безопасен во время беременности, даже во время I триместра, причем это единственный Н2-блокатор с доказанной эффективностью действия у беременных.

Фамотидин

Существует небольшое число работ, посвященных применению фамотидина в период беременности. Экспериментальные исследования, выполненные на крысах и кроликах, свидетельствуют об отсутствии фетотоксического или тератогенного действия. В приводившемся ранее исследовании Michigan Medicaide было показано, что у 2 (6,1%) из 33 новорожденных, матери которых принимали фамотидин в I триместре беременности, были выявлены врожденные уродства (в сравнении с прогнозировавшимся одним случаем). Но количество имеющихся в настоящее время наблюдений слишком мало, чтобы сделать однозначные выводы.

Низатидин

Данные по безопасности применения низатидина во время беременности также ограничены. При этом экспериментальные исследования не подтверждают наличия возможного эмбрио- или фетотоксического эффекта, а единственное сообщение в литературе касается благополучного исхода беременности у женщины, принимавшей низатидин с 14-й по 16-ю неделю беременности. Следует отметить, что если изначально низатидин был отнесен FDA к категории С, то недавно он был реклассифицирован в категорию В.

Прокинетики

Прокинетики (метоклопрамид, домперидон, цизаприд) дают существенное облегчение симптомов, сопоставимое с применением Н2-блокаторов при легких формах ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни), но они значительно менее эффективны для заживления эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки пищевода. Метоклопрамид отнесен FDA к категории В, а цизаприд - к категории С. У беременных применяется только метоклопрамид.

Метоклопрамид

Метоклопрамид, являясь блокатором допаминовых рецепторов, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера и тем самым уменьшает гастроэзофагеальный рефлюкс, улучшает кинетику и тем самым самоочищение пищевода, улучшает эвакуаторную функцию желудка. У беременных основным показанием к назначению являются тошнота и рвота беременных. Экспериментальные исследования показали безопасность его применения во время беременности у лабораторных животных. Никаких врожденных уродств или токсических поражений новорожденных вследствие применения метоклопрамида не зарегистрировано и у человека. В то же время в исследовании Michigan Medicaide было зарегистрировано 10 случаев врожденных уродств (8 из них ожидалось) (5,2%) на 192 новорожденных, матери которых принимали метоклопрамид в I триместре. Метоклопрамид отнесен FDA к категории В.

Ингибиторы протонной помпы

Если Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов в сочетании с антацидами не могут в достаточной степени контролировать тяжесть симптомов, рекомендуется использовать ИПП с добавлением антацидов в качестве лекарств неотложной помощи при прорывной ГЭРБ (уровень рекомендации C). [31]

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) – наиболее действенный класс лекарственных средств, используемый для лечения как эндоскопически негативной, так и позитивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Хотя эффективность ИПП в лечении ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни)превосходит таковую Н2-блокаторов, они не так часто, как последние, применяются у беременных. Именно поэтому сведения о безопасности использования данной группы терапевтических агентов во время беременности еще более ограничены. По устоявшемуся мнению, ИПП должны назначаться во время беременности только пациенткам с подтвержденным эндоскопически тяжелым или осложненным течением ГЭРБ, у которых лечение Н2-блокаторами неэффективно.

Доступные препараты ИПП включают омепразол, эзомепразол, лансопразол, декслансопразол, рабепразол и пантопразол. С точки зрения безопасности FDA относит омепразол к препаратам класса C из-за потенциальной токсичности для плода (на основании данных исследований на животных), в то время как другие ИПП отнесены к классу B. [32]

Омепразол

Омепразол отнесен FDA к категории С, поскольку в дозах, применяемых у человека, вызывает дозозависимую смерть эмбриона или плода у крыс и кроликов при отсутствии тератогенного воздействия.

С другой стороны, в литературе имеются сведения о безвредности омепразола.

Существует и несколько проспективных исследований, подтверждающих безопасность ИПП и, в частности, омепразола у беременных.

А обобщенный мировой опыт позволил компании АстраЗенека разрешить применение оригинального препарата омепразола (Лосек МАПС) во время беременности, указав в инструкции по медицинскому его применению, что «результаты исследований показали отсутствие побочного действия омепразола на здоровье беременных женщин, на плод или новорожденного. Лосек МАПС может применяться во время беременности».

Лансопразол

Экспериментальные исследования, проводившиеся на беременных крысах и кроликах, показали, что лансопразол в дозах в 40 и 16 раз, соответственно, превышающих рекомендуемые у человека, не оказывает отрицательного влияния на фертильность и не является фетотоксичным.

Данные по безопасности клинического применения препарата у женщин в гестационном периоде ограничены. Самое безопасное решение проблемы - избегать применения препарата во время беременности, особенно в I триместре, однако если существует необходимость терапии лансопразолом или таковая проводилась в ранних сроках гестации, риск для плода представляется весьма небольшим.

Рабепразол, пантопразол, эзомепразол

Судя по информации, предоставляемой фирмами-производителями, экспериментальные данные, полученные на крысах и кроликах, свидетельствуют о безопасности применения данных лекарственных средств во время беременности. Однако в литературе отсутствуют сведения по использованию этих препаратов у человека, поэтому в лечении ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) у беременных женщин применения рабепразола, пантопразола и эзомепразола лучше избегать.

Применение рабепразола во время беременности на людях не изучалось; однако, основываясь на данных о рабепразоле на животных и данных о других ИПП на людях, ожидается, что рабепразол будет безопасен для использования во время беременности. [33]

Профилактика аспирационного синдрома в родах

У беременных женщин риск аспирации желудочного содержимого в родах, особенно если они проводятся под анестезией, достаточно высок. Синдром Мендельсона или кислотно-аспирационный синдром является самой частой причиной акушерской заболеваемости и смертности от анестезии. Именно поэтому проведение профилактики данного осложнения столь необходимо во время родоразрешения. Суммируя полученные различными исследователями сведения, можно сделать вывод, что с точки зрения безопасности для ребенка для профилактики кислотно-аспирационного синдрома в родах или при оперативном разрешении наиболее оправданным является назначение Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов, в частности ранитидина. Целый комплекс работ, доказывая этот факт, указывает, что при назначении препарата роженицам не было зарегистрировано его отрицательного влияния на частоту и силу схваток, частоту сердцебиений плода, оценку по шкале Апгар. Помимо этого, не отмечено и отрицательного влияния на кислотность желудочного сока у новорожденных в течение 24 ч после рождения. Для профилактики кислотно-аспирационного синдрома в родах или во время кесарева сечения допустимо и назначение ИПП, о чем свидетельствуют заключения, сделанные экспертами FDA.

Заключение

С учетом всех сведений, представленных в данной главе, может быть предложен следующий алгоритм лечения ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) у беременных женщин. В легких случаях назначения диеты и соблюдения рекомендаций по изменению стиля жизни может быть достаточно.

При отсутствии эффекта медикаментозную терапию следует начинать с назначения антацидов (по 1 терапевтической дозе 3 раза в день через 1 ч после приема пищи и 4-й раз на ночь) или сукралфата (по 1 г 3 раза в день).

В случае неэффективности данного терапевтического подхода после всестороннего обсуждения проблемы с пациенткой, включая профиль безопасности рекомендуемых препаратов, могут быть назначены Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов (1 раз в день вечером, после ужина). По мнению большинства исследователей, безопасным является ранитидин в дозе 150 мг/сут (однократно вечером, после приема пищи).

ИПП являются препаратами резерва для лечения тяжелых и осложненных случаев ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) после предварительно проведенной ЭГДС. По-видимому, предпочтение следует отдавать оригинальному омепразолу, имеющему лучший из всех ИПП профиль безопасности. Естественно, предпочтительнее не назначать антисекреторные препараты в I триместре беременности.

Хирургического лечения ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) во время беременности не проводится.

Лечение ГЭРБ в период грудного вскармливания

Хотя основные проявления ГЭРБ обычно исчезают вскоре после родов, некоторые женщины продолжают испытывать симптомы реф-люкса, в частности изжогу, и в послеродовом периоде и нуждаются в медикаментозной терапии.

Установлено, что большинство препаратов системного действия, используемых в лечении ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни), секретируется в молоко матери и может отрицательно сказаться на развитии ребенка. Безопасность применения лекарственных средств в период лактации так же, как и у беременных, основывается на экспериментальных данных и приводимых в литературе сведениях по их применению кормящими матерями.

Невсасывающиеся антациды (гидроокись алюминия, трисиликат магния) не накапливаются в материнском молоке и поэтому считаются безопасными.

Все Н2-блокаторы секретируются в молоко матери, поэтому теоретически они могут отрицательно повлиять на кислотность желудочного содержимого новорожденных, ингибировать метаболизм лекарств, стимулировать ЦНС. В 1994 г. American Academy of Pediatrics классифицировала ранитидин и фамотидин как безопасные препараты при кормлении грудью, причем назначение фамотидина более предпочтительно, поскольку он обладает меньшей способностью накапливаться в грудном молоке. Низатидин женщинам в период лактации лучше не назначать, поскольку его действие малоизучено.

Точно так же мало известно о секреции ИПП в молоко матери и безопасности для ребенка. По-видимому, ИПП попадают в молоко, поскольку имеют относительно низкий молекулярный вес. Как это следует из единственной опубликованной работы по применению омепразола в период кормления грудью, его применение у человека безопасно. Экспериментальное исследование, проведенное на крысах, показало, что препарат приводит к замедлению прибавки веса крысят. Поэтому ввиду столь ограниченного числа наблюдений ИПП не рекомендуется применять в период лактации. Женщины, страдающие тяжелой формой ГЭРБ и нуждающиеся в постоянной антисекреторной терапии, должны или прекратить кормление и продолжить лечение, или использовать препараты других классов.

Итак, в период беременности и лактации для лечения ГЭРБ новым лекарственным средствам лучше предпочесть препараты, действие которых хорошо изучено в течение многих лет. Только строгий контроль врача за приемом беременными медикаментозных средств, осмотрительная терапия сведут риск возможных нежелательных эффектов к минимуму.