Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы объединяют большую группу лекарств, способных обратимо связываться с бета-адренорецепторами и блокировать эффекты их стимуляции. В анестезиологии в качестве гипотензивных и антиаритмических средств используют инъекционные формы быстродействующих бета-адреноблокаторов, таких как пропранолол, эсмолол и соталол.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Местом приложения бета-адреноблокаторов является бета-адренергический рецептор, состоящий из мембранных белков и располагающийся на наружной поверхности клеточных мембран. Стимуляция этих рецепторов осуществляется адренергическими агонистами, включая нейромедиаторы (норадреналин и допамин), или гормональными медиаторами (адреналин). Связывание бета-агониста на рецепторном участке вызывает активацию фермента аденилциклазы. Бета-рецептор на наружной поверхности сарколеммы связывается с аденилциклазой на внутренней поверхности сарколеммы с помощью протеина G/F. Связывание агониста приводит к увеличению образования цАМФ и изменению функции клетки. Бета-адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами бета-адренергических агонистов (естественных нейрональных и гормональных медиаторов). Они также связывают рецептор, уменьшая скорость образования цАМФ. Бета-адреноблокаторы препятствуют связыванию бета-агонистов на рецепторном участке и активации аденилциклазы. Бета-адреноблокаторы разделяют на бета1 и бета2 подтипы. Стимуляция бета-рецепторов оказывает влияние на функцию сердца, вызывая положительный инотропный и хронотропный эффекты и повышение возбудимости миокарда. Кроме того, стимуляция их повышает секрецию ренина в почках и увеличивает образование водянистой жидкости в камерах глаза. Основным эффектом при стимуляции бета2-рецепторов является расширение артериол (преимущественно скелетных мышц), бронхов и метаболические проявления (стимуляция секреции инсулина, глюкогенолиз, гликонеогенез и липолиз). Стимуляция бета2-рецепторов вызывает перемещение калия из внеклеточного во внутриклеточное пространство.
Бета-адреноблокаторы, действующие в одинаковой степени на оба типа бета-адренорецепторов, называются неселективными. Примером неселективных бета-адреноблокаторов являются пропранолол, лабеталол, соталол, пиндолол и некоторые другие, бета-адреноблокаторы, действующие в большей степени на (бета-адренорецепторы, называются кардиоселективными (эсмолол, метопролол, атенолол и др.). Селективность бета-адреноблокаторов может быть выражена в различной степени, она уменьшается или даже исчезает с увеличением дозы ЛС. Селективные бета-адреноблокаторы с меньшей вероятностью могут вызывать бронхоспастические явления, поскольку бета2-адренорецепторы расположены в основном в легких (блокада этих рецепторов вызывает усиление тонуса бронхов). Однако в клинической практике это преимущество довольно относительно. Бронхоспазм может развиться и при введении полной дозы бета-адреноселективного ЛС.
Некоторые бета-адреноблокаторы обладают дополнительным свойством оказывать вазодилатирующее действие. В большинстве случаев это достигается за счет наличия у них альфа-адреноблокирующей активности (лабеталол и карведилол). Небиволол обладает вазодилатирующим действием за счет способности образовывать оксид азота.
К бета-адреноблокаторам, оказывающим частичное симпатомиметическое действие, относятся ацебутолол, лабеталол и пиндолол. Эта группа ЛС оказывает не только конкурентное действие на рецепторном участке, но и вызывает стимуляцию бета-рецептора. Наличие у них симпатомиметических свойств ограничивает выраженность их бета-блокирующего действия. Так, у больных в состоянии покоя, при низком уровне эндогенных катехоламинов, они практически не изменяют ЧСС, СВ и периферический кровоток вследствие преобладания симпатомиметической активности. Однако во время нагрузки преобладает их бета-блокирующее действие, что сопровождается урежением ЧСС, как и при использовании бета-адреноблокаторов без симпатомиметической активности. Показано, что при длительном приеме бета-адреноблокаторы не могут обеспечить достаточный кардиопротективный эффект у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Гипотензивный эффект всех бета-адреноблокаторов (за исключением лабеталола) объясняется отрицательным инотропным эффектом ЛС, результатом которого является снижение СВ - показателя, определяющего САД. Бета-адреноблокаторы подавляют активность барорецепторов дуги аорты, вследствие чего они перестают реагировать на падение АД. Этот эффект развивается быстро, проявляясь в полной мере уже на высоте действия первой дозы ЛС. При постоянном назначении постепенно включаются и другие механизмы, обусловливающие гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов, а именно снижение сосудистого тонуса вследствие подавления освобождения ренина в почках. В результате снижается и ДАД. Гипотензивный эффект лабеталола развивается в основном вследствие выраженной периферической вазодилатации и уменьшения ОПС в результате сопутствующей альфа-адренергической блокады.
Блокада бета1-рецепторов сердца вызывает снижение ЧСС (отрицательное хронотропное действие), что в зависимости от клинической ситуации вносит свой вклад в развитие как терапевтических (антиангинальный, антиаритмический), так и нежелательных эффектов этой группы ЛС (брадикардия). В основе антиангинального действия бета-адреноблокаторов лежит снижение сократимости миокарда и уменьшение ЧСС, приводящие к снижению потребления кислорода миокардом и, как следствие, к уменьшению работы сердца. Блокада бета1-рецепторов проводящей системы сердца приводит к развитию антиаритмического эффекта, который проявляется уменьшением скорости проводимости, подавлением автоматизма и увеличением рефрактерного периода в ткани СА и АВ узлов. Стабилизирующее мембраны действие, имеющееся у некоторых ЛС этой группы (пропранолол, окспренолол, алпренолол, ацебутолол), заключается в замедлении фазы деполяризации потенциала действия (свойство антиаритмических ЛС 1-го класса). Однако этот эффект проявляется при таких концентрациях ЛС в плазме крови, которые превышают терапевтический уровень. В связи с этим мембраностабилизирующее действие бета-адреноблокаторов не имеет клинического значения.
С блокадой бета1-рецепторов связаны и некоторые другие эффекты бета-адреноблокаторов: уменьшение образования внутриглазной жидкости, снижение давления в системе воротной вены, эффекты со стороны ЦНС. Фармакодинамическими следствиями частичной или полной блокады бета2-адренорецепторов являются повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, нарушение мобилизации глюкозы из печени в кровь вследствие торможения гликогенолиза и глюконеогенеза. Повышение тонуса гладкой мускулатуры артерий, также обусловленное блокадой бета2-рецепторов, при наличии атеросклеротического поражения сосудов может привести к повышению тонуса коронарных артерий, уменьшению почечного кровотока, снижению кровообращения в конечностях. Потенцирующее действие бета-адреноблокаторов и гиперкатехоламинемии на бета2-рецепторы лежит в основе гипертензивной реакции, развивающейся у больных с феохромоцитомой, гипогликемией, при отмене клонидина, во время операции или в послеоперационном периоде.
Фармакокинетика
Бета-адреноблокаторы отличаются друг от друга по своей водо- и жирорастворимости. Липофильные бета-адреноблокаторы (пропранолол, метопролол, окспренолол) хорошо всасываются из ЖКТ. Однако из-за активного пресистемного метаболизма их биодоступность не превышает 10-40%. Большинство ЛС хорошо связывается с белками плазмы (на 80-95%). Введение гепарина сопровождается увеличением в плазме уровня неэстерифицированных жирных кислот, конкурирующих с липофильными бета-адреноблокаторами за связывание с альбумином. Гепаринизация и ИК, снижающие концентрацию белков плазмы, существенно уменьшают связывание бета-адреноблокаторов с белками и повышают их свободную фракцию в плазме. Пропранолол имеет большой объем распределения (3-5 л/кг) и легко проникает в легочную ткань, почки, сердце, ЦНС. Метаболизм липофильных лекарств, в том числе пропранолола, происходит в основном в печени с образованием глюкуронидов и путем окислительного дезаминирования. Поэтому снижение печеночного кровотока за счет любых причин (цирроз, сердечная недостаточность) может сопровождаться увеличением Т1/2 бета-адреноблокаторов. Водорастворимые продукты расщепления выводятся почками. Гидрофильные бета-адреноблокаторы (соталол, атенолол, надолол) сравнительно медленно всасываются из ЖКТ и обладают большим Т1/2, чем липофильные бета-адреноблокаторы. Препараты этой группы практически не метаболизируются в печени и почти полностью выводятся в неизмененном виде почками.
Уникальными фармакокинетическими свойствами обладает гидрофильный бета-адреноблокатор эсмолол. Он оказывает ультракороткое действие благодаря быстрому разрушению эстеразами цитоплазмы эритроцитов (но не холинэстеразой плазмы). Т1/2 эсмолола составляет 9,9 мин. Продуктами его расщепления являются метанол и кислый метаболит, обладающий минимальным бета-блокирующим действием. Менее 1% эсмолола выделяется почками в неизмененном виде. В связи со сверхбыстрой элиминацией эсмолол легко управляем и применяется только для в/в введений.
Бета-адреноблокаторы: место в терапии
матическом лечении больных с гипертиреозом и коррекции тахикардии и аритмий у больных феохромоцитомой в предоперационном периоде.
Некоторые исследования показывают эффективность применения бета-адреноблокаторов у больных с обструктивной кардиомиопатией, у больных после инфаркта миокарда. Выявлено, что длительное применение бета-адреноблокаторов без частичной симпатомиметической активности снижает смертность больных, перенесших инфаркт миокарда. Возможно, это связано с антиаритмическим действием этих ЛС, уменьшением зоны инфаркта и предупреждением развития повторного инфаркта вследствие снижения потребления кислорода миокардом.
В анестезиологической практике бета-адреноблокаторы используются в качестве гипотензивных, антиангинальных и антиаритмических средств.
В качестве гипотензивных средств бета-адреноблокаторы применяются сравнительно мало, поскольку длительность их действия и степень блокады часто бывает трудно прогнозировать, что затрудняет контроль за их действием. Одним из показаний к применению бета-адреноблокаторов является гипертензия в сочетании с тахикардией. Кроме того, их часто используют в сочетании с другими гипотензивными средствами с целью усиления эффекта и устранения некоторых побочных влияний применяемых гипотензивных средств. Например, их сочетание с НПН позволяет уменьшить дозу последнего и устранить развивающуюся при его применении тахикардию.
Некоторые бета-адреноблокаторы (эсмолол) вследствие их способности снижать потребление кислорода миокардом за счет уменьшения ЧСС и сократимости миокарда, а также понижать чувствительность миокарда к катехоламинам с успехом используют при лечении острой ишемии миокарда со снижением его сократимости (ДЗЛА - 15-25 мм рт. ст.), развивающейся после операций АКШ.
Переносимость и побочные эффекты
Основное количество побочных эффектов бета-адреноблокаторов возникает при длительном регулярном приеме ЛС. К побочным реакциям, обусловленным блокадой бета-адренорецепторов, относятся выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 50/мин), АВ блокада, декомпенсация сердечной деятельности, обострение бронхообструктивных заболеваний легких, гипотония, гипертензия, повышение тонуса периферических сосудов (усугубление перемежающейся хромоты, синдрома Рейно), гипогликемия, слабость, сексуальные расстройства. Липофильные ЛС, хорошо проникающие в ЦНС, способны вызывать усталость, сонливость, депрессию, ночные кошмары.
Риск развития бронхоспазма у больных со спастическим бронхитом, бронхиальной астмой или любым заболеванием с предрасположенностью к бронхоспастическим реакциям выше при применении неселективных бета-адреноблокаторов вследствие блокады бета2-адренорецепторов. Однако и селективные бета-адреноблокаторы нередко могут провоцировать приступ бронхиальной астмы. Чаще эта реакция может наблюдаться у больных пожилого возраста.
Снижение периферического кровотока с развитием синдрома Рейно, перемежающейся хромоты могут провоцировать преимущественно неселективные бета-адреноблокаторы.
Применение бета-адреноблокаторов вызывает подавление механизмов, противодействующих гипогликемии у больных сахарным диабетом и после большой физической нагрузки, что обусловлено нарушением гомеостатического механизма, поддерживающего уровень сахара в крови, а также замедлением нормализации его уровня после ятрогенной гипогликемии. Однако из-за отсутствия блокады альфа-адренорецепторов у больных может наблюдаться порой выраженное повышение АД вследствие активации симпатической нервной системы, направленной на устранение гипогликемии.
Однократные в/в введения бета-адреноблокаторов редко сопровождаются развитием тяжелых нежелательных реакций. Так, большинство побочных эффектов, наблюдаемых при применении эсмолола у взрослых, являются незначительными или быстро преходящими и не требуют продолжительного лечения. К ним относятся брадикардия, гипотония, гипергликемия, гипогликемия, уртикарные высыпания. Благодаря своему кардиоселективному действию применение эсмолола у больных бронхиальной астмой вызывает лишь клинически незначимое повышение сопротивления в дыхательных путях.
Передозировка бета-адреноблокаторов может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и потерей сознания, что требует проведения экстренного лечения (в/в введение 1-2 мг атропина одномоментно или дробно за 2-3 приема с целью устранения отрицательного хронотропного влияния блуждающего нерва). При отсутствии эффекта в/в одномоментно или капельно вводят агонист бета-адренорецепторов (изопротеренол, орципреналин и др.) в дозе 3-4 мкг/мин, увеличивая дозу через каждые 3 мин до достижения ЧСС 50-70/мин. При одновременном снижении АД прибегают к введению других симпатомиметиков, действующих как агонисты на бета1- и бета2-, а также на альфа-рецепторы (добутамин, норэпинефрин, эпинефрин). При развитии у больного бронхоспастических явлений применяют сальбутамол, теофиллин (последний во избежание выраженного снижения АД вводят медленно или дробно по 2- 3 мл, разведя вдвое физиологическим раствором).
Противопоказания
Бета-адреноблокаторы не следует использовать у больных с АВ блокадами различной степени, СА блокадой, синдромом слабости синусового узла, гипотонией, явлениями сердечной недостаточности, облитерирующими заболеваниями сосудов, у больных с астматическим бронхитом и бронхиальной астмой. Бета-адреноблокаторы нельзя использовать в комбинации с ЛС, подавляющими сократимость миокарда или нарушающими АВ проводимость (верапамил).
Предостережения
Резкое прекращение регулярного лечения бета-адреноблокаторами может способствовать усилению симптомов стенокардии и развитию инфаркта миокарда. Вероятной причиной развития синдрома отмены бета-адреноблокаторов считают увеличение числа бета2-адренорецепторов. Особенно не рекомендуется лечение альфа-адреноблокаторами одновременно с прекращением приема бета-адреноблокаторов больным ИБС, поскольку альфа-адреноблокаторы вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы. Синдром отмены более выражен у селективных бета-адреноблокаторов и в меньшей степени - у частичных агонистов.
Взаимодействие
Блокаторы бета-адренорецепторов потенцируют действие других гипотензивных средств, особенно повышающих частоту сердечных сокращений в виде компенсаторной реакции, направленной на поддержание гомеостатических процессов (антагонисты кальция, альфа-адреноблокаторы).
Бета-адреноблокаторы, уменьшая печеночный кровоток, замедляют метаболизм в печени других бета-адреноблокаторов, а также лидокаина и аминазина.
Комбинированное применение бета-адреноблокаторов с антиаритмическими ЛС сопровождается увеличением гипотензивного эффекта, брадикардии, блокад проведения и т.п.
Влияние на АД симпатомиметических средств, обладающих свойствами агонистов альфа- и бета-адренорецепторов, усиливается за счет блокады бета-адренорецепторов. При этом сосудосуживающее действие а-адренорецепторов не нивелируется (эпинефрин, добавленный к местным анестетикам, может вызвать гипертензию).
Одновременное применение бета-адреноблокаторов и верапамила у больных с нарушением функции АВ узла или ЛЖ является опасным, поскольку верапамил обладает более выраженным инотропным и хронотропным эффектами, чем другие антагонисты кальция.