Лечение диффузного токсического зоба

Лекарственное лечение диффузного токсического зоба

Для медикаментозного лечения диффузного токсического зоба используются препараты тиомочевины - мерказолил (зарубежные аналоги methimazole и thiamazole), карбимазол и пропилтиоурацил, блокирующие синтез тиреоидных гормонов на уровне перехода монойодтирозина в дийодтирозин. В последнее время появились данные о воздействии тиреостатических препаратов на иммунную систему организма. Иммунодепрессивное действие мерказолила наряду с непосредственным действием на синтез тиреоидных гормонов, по-видимому, обусловливает преимущество мерказолила для лечения диффузного токсического зоба перед другими иммунодепрессантами, так как ни один из них не обладает способностью нарушать синтез тиреоидных гормонов и избирательно накапливаться в щитовидной железе. Лечение мерказолилом может проводиться при любой тяжести заболевания. Однако условием для успешного медикаментозного лечения является увеличение железы до III степени. В более тяжелых случаях больные после предварительной подготовки тиреостатическими препаратами направляются на хирургическое лечение или радиоиодтерапию. Дозы мерказолила колеблются от 20 до 40 мг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Лечение проводят под контролем частоты пульса, массы тела, клинического исследования крови. После уменьшения симптомов тиреотоксикоза назначают поддерживающие дозы мерка-золила (2,5-10 мг/сут). Общая продолжительность медикаментозной терапии при диффузном токсическом зобе составляет 12-18 мес. При невозможности снять мерказолил в связи с ухудшением состояния на поддерживающих дозах и возникновением рецидивов заболевания больных следует направлять на хирургическое лечение либо радиойодтерапию. Больных со склонностью к рецидивам лечить мерказолилом в течение многих лет не рекомендуется, так как существует возможность на фоне усиления продукции тиреотропного гормона морфологических изменений в щитовидной железе. На вероятность возникновения рака щитовидной железы в результате длительной, в течение ряда лет проводимой тиреостатической терапии указывают многие авторы.

До сих пор отсутствуют надежные методы определения активности иммунных изменений в течение тиреостатического лечения. Целесообразным для прогноза ремиссии или ее отсутствия является определение тиреостимулирующих антител. В тех случаях, когда достигается эутиреоидное состояние, а содержание тиреостимулирующих антител не снижается, как правило, возникают рецидивы. По последним данным, может быть полезно определение гистосовместимости по системе HLA. У носителей определенных антигенов (В8, DR3) после медикаментозной терапии наблюдалось значительно более частое рецидивирующее течение. При терапии тиреостатическими препаратами могут наблюдаться осложнения в виде токсико-аллергических реакций (зуд, крапивница, агранулоцитоз и т. д.), зобогенного эффекта, медикаментозного гипотиреоза. Наиболее серьезным осложнением является агранулоцитоз, который возникает у 0,4-0,7 % больных. Одним из первых признаков этого состояния является фарингит, поэтому жалобы больного на появление болей или неприятных ощущений в горле не должны оставаться без внимания. Необходим тщательный контроль за количеством лейкоцитов в периферической крови. К другим побочным действиям мерказолила относятся дерматиты, артралгии, миалгии, лихорадка. При появлении симптомов непереносимости тиреостатических препаратов лечение мерказолилом должно быть прекращено. Зобогенный эффект является следствием чрезмерной блокады синтеза тиреоидных гормонов с последующим выбросом ТТГ, что в свою очередь обусловливает гипертрофию и гиперплазию щитовидной железы. Для предотвращения зобогенного эффекта при достижении эутиреоза к лечению мерказолилом добавляют тироксин 25-50 мкг.

Лечебное применение препаратов йода в настоящее время строго ограничено. У больных диффузным токсическим зобом (базедовой болезнью) в результате длительной терапии этими лекарственными веществами увеличивается и уплотняется щитовидная железа при отсутствии достаточной компенсации тиреотоксикоза. Эффект препарата носит преходящий характер, нередко наблюдается постепенный возврат симптомов тиреотоксикоза с развитием рефрактерности к йоду и антитиреоидным препаратам. Применение первого не влияет на уровень тиреостимулирующей активности крови больных с диффузным токсическим зобом. Препараты йода лишь в редких случаях могут быть использованы как самостоятельный метод лечения.

Диффузный токсический зоб является медицинским показанием для искусственного прерывания беременности в сроки до 12 нед. В настоящее время при сочетании беременности и диффузного токсического зоба легкой и средней степени тяжести и небольшого увеличения щитовидной железы назначают антитиреоидные препараты. При более тяжелом тиреотоксикозе больных направляют на оперативное лечение. В период беременности доза тиреостатических препаратов должна быть снижена до минимальной (не более 20 мг/сут). Тиреостатики (за исключением пропицила) противопоказаны при кормлении ребенка грудью. Добавление тиреоидных препаратов к тиреостатическим средствам во время беременности противопоказано, так как антитиреоидные вещества в противоположность тироксину проходят через плаценту. Поэтому для достижения эутиреоидного состояния у матери необходимо увеличение дозировки мерказолила, что является нежелательным для плода.

К антитиреоидньм препаратам, применяемым для лечения диффузного токсического зоба, относится перхлорат калия, блокирующий проникновение йода в щитовидную железу. Дозы перхлората калия подбирают в зависимости от захвата ¹³¹I щитовидной железой. При легких формах назначают 0,5-0,75 г/сут, при формах средней тяжести - 1-1,5 г/сут. Применение перхлората калия иногда вызывает диспепсические явления и кожные аллергические реакции. К редким осложнениям при приеме этого лекарственного вещества относятся апластическая анемия и агранулоцитоз. Поэтому обязательным условием его применения является систематический контроль за картиной периферической крови.

В качестве самостоятельной терапии при легкой и средней тяжести тиреотоксикоза в отдельных случаях используется карбонат лития. Существуют два возможных пути воздействия лития на функцию щитовидной железы: непосредственное ингибирование синтеза гормонов в железе и влияние на периферический обмен тиронинов. Карбонат лития в таблетках по 300 мг назначают из расчета 900-1500 мг/сут в зависимости от выраженности симптомов. При этом эффективная терапевтическая концентрация иона лития в крови составляет 0,4-0,8 мэкв/л, что редко приводит к нежелательным побочным реакциям.

Учитывая патогенетические механизмы формирования кардиоваскулярных нарушений при диффузном токсическом зобе, наряду с тиреотоксическими препаратами применяются бета-адреноблокаторы (индерал, обзидан, анаприлин). По нашим данным, бета-блокаторы существенно расширяют возможности терапевтических мероприятий при диффузном токсическом зобе (базедовой болезни), а рациональное их применение способствует повышению эффективности проводимой терапии. Показаниями для назначения этих препаратов являются стойкая, не уступающая терапии тиреостатиками, тахикардия, нарушение сердечного ритма в виде экстрасистолии, мерцательной аритмии. Назначение лекарств проводится с учетом индивидуальной чувствительности и с предварительным проведением больным функциональных проб под контролем ЭКГ. Дозы препаратов варьируют от 40 мг до 100-120 мг/сут. Признаками адекватности дозы является уменьшение частоты сердечных сокращений, болевых ощущений в области сердца, отсутствие побочных проявлений. На фоне комплексной терапии бета-адреноблокаторами в течение 5-7 дней наступает отчетливый положительный эффект, улучшается общее состояние больных, урежается частота сердечных сокращений, уменьшаются или исчезают экстрасистолы, тахисистолическая форма мерцательной аритмии переходит в нормо- или брадисистолическую форму, а в отдельных случаях восстанавливается сердечный ритм; уменьшаются или исчезают боли в области сердца. Назначение бета-блокаторов оказывает положительное действие на больных, которые ранее лечились тиреостатическими препаратами без особого эффекта, и, кроме того, позволяет в ряде случаев значительно уменьшить дозу мерказолила. Бета-блокаторы успешно применяются в предоперационной подготовке больных с непереносимостью даже малых доз тиреостатических препаратов. Назначение в таких случаях обзидана или атенолола в сочетании с преднизолоном (10-15 мг) или гидрокортизоном (50-75 мг) позволяет добиться клинической компенсации тиреотоксикоза. Бета-блокаторы воздействуют на симпатическую нервную систему (симпатолическое действие) и непосредственно на сердечную мышцу, снижая ее потребность в кислороде. Кроме того, эти препараты влияют на метаболизм тиреоидных гормонов, способствуя превращению тироксина в неактивную форму трийодтиронина - реверсивный (_RT₃) Т₃. Уменьшение уровня Т₃, увеличение _RT₃ считается специфическим действием пропранолола на обмен тиреоидных гормонов на периферии.

В лечении диффузного токсического зоба широко используются кортикостероиды. Положительный эффект применения кортикостероидов обусловлен компенсацией относительной надпочечниковой недостаточности при диффузном токсическом зобе, влиянием на метаболизм тиреоидных гормонов (под действием глюкокортикоидов тироксин превращается в _RT₃), а также иммунодепрессивным действием. Для компенсации надпочечниковой недостаточности в зависимости от степени тяжести ее используют преднизолон в физиологичных дозировках - 10-15 мг/сут. В более тяжелых случаях рекомендовано парентеральное введение глюкокортикоидов: гидрокортизона 50-75 мг, внутримышечно или внутривенно.

Лечение эндокринной офтальмопатии проводится совместно эндокринологом и офтальмологом с учетом степени тяжести заболевания, активности иммуновоспалительного процесса и наличия клинических признаков нарушения функции щитовидной железы. Непременным условием успешного лечения офтальмопатии при диффузном токсическом зобе (базедовой болезни) является достижение эутиреоидного состояния. Патогенетическим методом лечения ЭОП является терапия глюкокортикоидами, которые оказывают иммуносупрессивное, противовоспалительное, противоотечное действие. Суточная доза 40-80 мг преднизолона с постепенным снижением через 2-3 нед и полной отменой через 3-4 мес. Ретробульбарное введение преднизолона нецелесообразно в связи с образованием рубцовой ткани в ретробульбарной области, затрудняющей отток крови и лимфы. Кроме того, эффект ГК при ЭОП связан с их системным, а не местным действием.

В литературе существуют противоречивые сведения об эффективности лечения экзофтальма и миопатии иммунодепрессантами (циклофосфаном, циклоспорином, азатиаприном). Однако эти препараты имеют большое число побочных эффектов, убедительных доказательств же в их эффективности до настоящего времени не получено. В связи с чем рекомендовать их к широкому применению не следует.

Одним из возможных медиаторов патологического процесса в орбитах является инсулиноподобный фактор роста I, поэтому в качестве лечения офтальмопатии предложен длительно действующий аналог соматостатина октреотид. Октреотид, подавляя секрецию гормона роста, снижает активность инсулиноподобного фактора роста I и тормозит его действие на периферии.

При стероидорезистентных формах офтальмопатии проводится плазмаферез или гемосорбция. Плазмаферез - избирательное удаление плазмы из организма с последующим замещением ее свежезамороженной донорской плазмой. Гемосорбция обладает широким спектром действия: иммунорегулирующим, детоксикационным, повышающим чувствительность клеток к глюкокортикоидам. Как правило, гемосорбцию сочетают со стероидной терапией. Курс лечения состоит из 2-3 сеансов с интервалом 1 нед.

При тяжелых формах офтальмопатии, проявляющихся резко выраженным экзофтальмом, отеком и гиперемией конъюнктивы, ограничением взора, ослаблением конвергенции, появлением диплопии, выраженных болей в глазных яблоках, проводится дистанционная рентгенотерапия на область орбит с прямых и боковых полей с защитой переднего отрезка глаза. Рентгенотерапия оказывает антипролиферативное, противовоспалительное влияние, приводя к снижению выработки цитокинов и секреторной активности фибробластов. Отмечена эффективность и безопасность малых доз лучевой терапии (16-20 Гр на курс, ежедневно или через день в разовой дозе 75-200 Р). Наилучший терапевтический эффект отмечается при сочетании лучевой терапии с глюкокортикоидами. Эффективность рентгенотерапии необходимо оценивать в течение 2 мес после окончания лечения.

Хирургическое лечение офтальмопатии проводят на стадии фиброза. Существуют 3 категории хирургических вмешательств:

1. Операции на веках в связи с поражением роговицы;
2. Корригирующие операции на глазодвигательных мышцах при наличии диплопии;
3. Декомпрессия орбит.

Лечение тиреотоксического криза направлено в первую очередь на снижение в крови уровня тиреоидных гормонов, купирование надпочечниковой недостаточности, профилактику обезвоживания и борьбу с ним, устранение сердечно-сосудистых и нервно-вегетативных нарушений. При развитии тиреотоксических реакций в виде повышения температуры, возбуждения, тахикардии необходимо начинать мероприятия по ликвидации угрожающих симптомов.

Больным увеличивают дозы тиреостатических препаратов, назначают кортикостероиды. При развитии криза внутривенно вводят 1 % раствор «Люголя (заменяя йодид калия йодидом натрия).

Для купирования симптомов гипокортицизма используют большие дозы кортикостероидов (гидрокортизон 400-600 мг/сут, преднизолон 200-300 мг), препараты ДОКСА. Суточная доза гидрокортизона определяется тяжестью состояния больного и в случае необходимости может быть увеличена.

Для уменьшения гемодинамических нарушений и проявлений симпатико-адреналовой гиперреактивности используют бета-адреноблокаторы. Пропранолол или индерал вводится внутривенно - 1-5 мг 0,1 % раствора, но не более 10 мг в течение 1-х суток. Затем переходят на пероральные препараты (обзидан, анаприлин). Применять бета-блокаторы следует с осторожностью, под контролем пульса и артериального давления, отменять их надо постепенно.

Для уменьшения симптомов нервного возбуждения показаны барбитураты, седативные препараты. Необходимо принимать меры против возникновения сердечной недостаточности. Показано введение увлажненного кислорода. Проводится борьба с обезвоживанием и гипертермией. При присоединении инфекции назначают антибиотики широкого спектра действия.

Появились сообщения, что для лечения больных с тиреотоксическим кризом стали прибегать к плазмаферезу как методу, позволяющему быстрее выводить большие количества тиреоидных гормонов и иммуноглобулинов, циркулирующих в крови.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Хирургическое лечение диффузного токсического зоба

Показаниями к хирургическому лечению ДТЗ являются большие размеры зоба, сдавление или смещение трахеи, пищевода и крупных сосудов, загрудинный зоб, тяжелые формы тиреотоксикоза, осложнившегося мерцательной аритмией, отсутствием стойкой компенсации на фоне проводимой медикаментозной терапии и наклонность к рецидивам, непереносимость тиреотоксических препаратов.

Больные направляются на хирургическое лечение после предварительной подготовки тиреотоксическими препаратами в комбинации с кортикостероидами и бета-блокаторами. При появлении аллергических реакций и непереносимости мерказолила необходимая предоперационная подготовка проводится большими дозами кортикостероидов и бета-блокаторов. Основными клиническими показателями готовности больного к операции являются состояние, близкое к эутиреоидному, уменьшение тахикардии, нормализация артериального давления, увеличение массы тела, нормализация психоэмоционального состояния.

При диффузном токсическом зобе проводится субтотальная субфасциальная резекция щитовидной железы по методике О. В. Николаева. Комплексная патогенетически обоснованная предоперационная подготовка, соблюдение всех деталей оперативного вмешательства гарантируют благоприятное течение послеоперационного периода и хороший результат операции.

Лечебное применение ¹³¹I

Применение радиоактивного ¹³¹I с лечебной целью получило широкое признание как в отечественной, так и в зарубежной медицинской практике.

Использованию ¹³¹I с лечебной целью предшествовало большое число экспериментальных работ. Было установлено, что введение предельно широких доз ¹³¹I животным вызывает полное разрушение щитовидной железы, но не повреждает другие органы и ткани. Радиоактивный йод, поступая в щитовидную железу, распределяется в ней неравномерно, и лечебное действие в первую очередь сказывается на центральных участках, а периферические зоны эпителия сохраняют способность продуцировать гормоны. Такая избирательная концентрация и отсутствие выраженного побочного влияния его на окружающие ткани зависят от физических свойств изотопа, образующегося при распаде бета- и гамма-частиц, ведущих себя в тканях по-разному. Основную часть ¹³¹I составляют бета-частицы с максимальной энергией в 0,612 МэВ и длиной пробега не более 2,2 мм. Они полностью поглощаются центральными участками ткани щитовидной железы и разрушают их, тогда как окружающие паращитовидные железы, трахея, гортань, возвратный нерв почти не подвергаются действию лучей. В противоположность бета-лучам гамма-лучи с энергией от 0,089 до 0,367 МэВ обладают выраженной проникающей способностью. При этом отрицательное влияние радиоизотопа на окружающие ткани возрастает пропорционально увеличению зоба. Установлено, что начальный период лечения характеризуется более активной концентрацией радиоизотопа в диффузной части железы в участках выраженной гиперплазии, затем он накапливается в оставшемся узле. Поэтому эффект лечения при смешанных зобах значительно ниже и, по нашим данным, не превышает 71 %.

Показания к терапии ¹³¹I: лечение должно проводиться в возрасте не моложе 40 лет; тяжелая сердечная недостаточность у больных, при которой хирургическое лечение рискованно; сочетание диффузного токсического зоба (базедовой болезни) с туберкулезом, тяжелой гипертонической болезнью, перенесенным инфарктом миокарда, нейропсихическими расстройствами, геморрагическим синдромом; рецидив тиреотоксикоза после субтотальной тиреоидэктомии, категорический отказ больного от оперативного вмешательства на железе.

Противопоказания к лечению ¹³¹I: беременность, период лактации, детский, юношеский и молодой возраст; большая степень увеличения щитовидной железы или загрудинное расположение зоба; заболевания крови, почек и язвенная болезнь.

Предварительная подготовка в стационаре включает проведение мер против сердечно-сосудистой недостаточности, лейкопении, нервной перевозбудимости. В период лечения, связанного с повышенным поступлением гормонов в кровяное русло, необходимо за несколько дней до и в течение 2-4 нед после введения I назначать тиреостатические препараты. Однако данная комбинация естественно в некоторой степени снижает лечебный эффект ¹³¹I, но не оказывает его выраженных побочных действий. Так, Л. Г. Алексеев и соавт., применив комбинированное лечение, отметили гипотиреоз всего лишь у 0,5-2,1 % больных, тогда как при введении только одного ¹³¹I процент гипотиреоза возрастает до 7,4 %.

Помимо такой комбинации, можно сочетать ¹³¹I с бета-блокаторами, которые, как известно, ослабляют многие симптомы тиреотоксикоза. В рациональной подготовке больных к лечению ¹³¹I немалое значение придается витаминотерапии, особенно применению комплекса витаминов группы В и аскорбиновой кислоты.

При выборе терапевтической дозы имеет значение тяжесть заболевания. Так, по нашим данным, у бальных среднетяжелым тиреотоксикозом средняя доза составила от 4 до 7,33 мКи, а у тяжелых больных - 11,38 мКи. Не менее важным является и масса железы, для определения которой используют метод сканирования. Определенную роль в подборе дозы играют диагностические показатели содержания ¹³¹I в железе. Замечено, что чем они выше, тем большие дозы приходится применять. При их расчете учитывается и эффективный период полураспада. Он значительно убыстряется у тяжелых больных с тиреотоксикозом. Для правильного подбора дозы следует принимать во внимание и возраст больных. Известно, что чувствительность железы к радиации у пожилых возрастает. В связи с многообразием причин, оказывающих влияние на выбор терапевтической дозы, предлагается ряд формул, облегчающих эту задачу.

Не менее важное значение имеет и метод применения. Одни считают, что можно вводить однократно всю дозу, другие - дробно - через 5-6 дней и, наконец, дробно-протяженно. Сторонники первого метода полагают, что применение таким образом ¹³¹I позволяет быстро ликвидировать тиреотоксикоз и исключить возможность развития резистентности щитовидной железы к ¹³¹I. Защитники дробного и дробно-протяженного методов утверждают, что такое введение позволяет учитывать индивидуальные особенности организма и тем самым можно предупредить развитие гипотиреоза. Интервал между первым и вторым курсами - 2-3 мес - позволяет восстановить функцию костного мозга и других органов после лучевого воздействия первоначальной дозы йода, а также предупредить быстрое разрушение щитовидной железы и максимальное наводнение организма тиреоидными гормонами. Для предупреждения гипотиреоза лучше вводить препарат дробно. Помимо того, больным тяжелым тиреотоксикозом рекомендуется также вводить препарат курсами для предупреждения и других осложнений (тиреотоксический криз, токсический гепатит и т. п.).

У больных со среднетяжелым течением заболевания можно ограничиться и разовым введением ¹³¹I. Повторный прием лучше проводить через 2-3 мес. Практическое значение имеет и величина повторной дозы. Она должна увеличиваться на 25-50 % в сравнении с первоначальной при дробном введении и уменьшаться вдвое при разовом.

При расчете терапевтической дозы, по нашим данным, на 1 г массы щитовидной железы у больных со среднетяжелым течением тиреотоксикоза необходимо вводить его от 60-70 мкКи, а при тяжелом течении и лицам более молодого возраста до 100 мкКи, причем расчет первоначальной дозы при всех формах заболевания не должен превышать 4-8 мкКи. Результаты лечения сказываются через 2-3 нед: уменьшаются потливость, тахикардия, падает температура, прекращается снижение массы тела. Через 2-3 мес полностью исчезают сердцебиение и слабость, восстанавливается трудоспособность. Полная ремиссия после лечения наступает в 90-95 % случаев. Рецидив тиреотоксикоза возможен не более чем в 2-5 % случаев. Чаще он бывает у больных со смешанным зобом, а при ДТЗ не более чем у 1 % больных.

Критерием оценки лечебного эффекта I является функциональное состояние щитовидной железы, определяемое по содержанию тироксина, трийодтиронина, тиреотропного гормона, тесту с тиреолиберином или включению в щитовидную железу 99mТс.

Ближайшие осложнения после лечения могут наступить уже в первые часы после введения ¹³¹I (головные боли, сердцебиение, чувство жара во всем теле, головокружения, диарея и боли во всем теле). Они длятся недолго и не оставляют последствий. Поздние осложнения наступают на 5-6-е сутки и характеризуются более выраженными симптомами: появлением или усилением сердечно-сосудистой недостаточности, болями в суставах и их припухлостью. Может несколько увеличиться объем шеи, возникнуть покраснение в области щитовидной железы и болезненность - начинается так называемый асептический тиреоидит, который отмечается в 2-6 % случаев. Может развиться и желтуха, указывающая на токсический гепатит. Наиболее серьезным осложнением является тиреотоксический криз, но он отмечается не более чем в 0,88 %/ Одно из частых осложнений - гипотиреоз, который наблюдается в 1-10 % случаев.

Е. Eriksson и соавт. считают, что лечение этого осложнения заместительной терапией - тироксином - необходимо начать, если уровень ТТГ в крови увеличивается вдвое вне зависимости от клинических проявлений. Стойкий гипотиреоз может развиться как при применении больших, так и небольших доз  I.